輪狀病毒拮抗宿主先天性免疫機制研究進展

劉陽陽，冉旭華，聞曉波

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輪狀病毒拮抗宿主先天性免疫機制研究進展

劉陽陽，冉旭華，聞曉波

輪狀病毒(Rotavirus，RV)是世界范圍內引起嬰幼兒和多種幼齡動物嚴重腸胃炎的主要病原之一，全世界每年有近50萬嬰幼兒因感染輪狀病毒而死亡。輪狀病毒對IFN介導的抗病毒效應敏感，因此，為了拮抗宿主先天性免疫，輪狀病毒非結構蛋白1(NSP1)通過作用于IFN表達通路的多個成分，如IFN調節因子家族(IRFs)，轉錄因子NF-κB，細胞胞質模式識別受體RIG-I等來拮抗宿主先天性免疫。此外輪狀病毒NSP2、VP2、VP3和NSP4蛋白也發揮了一定的拮抗作用。本文綜述了輪狀病毒拮抗機體先天性免疫的相關機制，為輪狀病毒的分子生物學研究和疫苗、治療性藥物的研制提供參考。

輪狀病毒；NSP1；先天性免疫；干擾素

輪狀病毒(Rotavirus，RV)是引起人類及哺乳動物、禽類等幼齡動物嚴重脫水性腸胃炎的主要病原體之一。以人輪狀病毒為例，在全球范圍內，每年有超過50萬嬰幼兒因RV感染而死亡[1]，85%的病例發生于發展中和欠發達國家和地區。RV感染廣泛，與種族和經濟狀況無關，主要經糞-口途徑傳播，也可通過直接傳播或污染物間接傳播[2]。研究表明衛生條件的改善對病毒的傳播沒有太大的影響，并不能降低發病率和阻止病毒的傳播。1969年，Mebus最早從犢牛中發現RV；1973年，澳大利亞科學家Bishop首次報道了該病毒與嬰幼兒腹瀉有關[3]。Thomas在電子顯微鏡下觀察病毒粒子呈輻射車輪狀，故根據其形態特征建議將其命名為輪狀病毒，后被國際病毒分類命名委員會采納。

RV屬于呼腸孤病毒科、輪狀病毒屬，無囊膜，3層蛋白衣殼包繞著11節段的雙鏈核糖核酸(dsRNA)，呈二十面體，直徑約為70 nm。RV編碼6個結構蛋白(VP1-VP4、VP6、VP7)和6個非結構蛋白(NSP1-NSP6)，除第11節段編碼NSP5和NSP6 2個蛋白外，其它節段均分別編碼一種蛋白[4]。RV外殼蛋白VP7和VP4分別決定RV的G血清型和P血清型。根據RV的中間層衣殼蛋白VP6的抗原特異性差異，可將至今已發現的RV分為至少A～H 8個群[5]。目前尚無有效的抗RV藥物，WHO呼吁將RV疫苗的研制列為優先發展項目之一，以此期望降低RV感染所導致的嬰幼兒死亡。闡明RV的致病機制將有助于疫苗研發和抗病藥物的創制。

干擾素(IFN)在先天性免疫應答中起到關鍵性的作用，是機體抵抗病毒感染的第一道防線。I型IFN是先天性免疫過程中主要的細胞因子。RV在與宿主長期的斗爭中，進化出多種機制來拮抗宿主先天性免疫應答，包括抑制IFN產生、破壞IFN的信號轉導、調節細胞凋亡、逃避宿主識別及抑制細胞自噬等。

1　NSP1與宿主先天性免疫

NSP1是RV拮抗宿主先天性免疫的關鍵蛋白，是病毒產生的對抗I型IFN的廣譜拮抗劑，其從功能上分為RNA結合結構域(aa 1～81)、細胞內定位結構域(aa 82～177)和功能結構域(aa 328～C末端)。C端有一個IRF3(Interferon regulatory factor 3)結合位點，參與IRF3的降解。RNA結合結構域中N端附近還有一個高度保守的鋅指結構域(RING，aa 42～79)，其可以與RV的dsRNA結合，推測具有E3泛素連接酶活性，可誘導IRFs和β-TrCP蛋白(β-transducin repeat containing protein)泛素化而被降解。細胞內定位結構域決定了NSP1蛋白在細胞骨架中的聚集位置[6]，而功能結構域可與IRF家族結合[7]。在A群RV中，NSP1是RV中最不保守的，不同毒株間基因片段總長度以及開放閱讀框的長度有所不同，推測不同毒株的NSP1蛋白采用不同的策略來拮抗宿主先天性免疫應答。

1.1NSP1與細胞模式識別受體在哺乳動物細胞中存在多種模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，來偵測病原相關分子模式(PAMPs)，如位于細胞表面的Toll樣受體(Toll like receptors，TLRs)、位于細胞質的如視黃酸誘導基因I樣受體(retinoic acid-inducible gene I(RIG-I)-like receptors，RLRs)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(nucleotide-binding oligomerization domain(NOD)-like receptors，NLRs)、DEXDc螺旋酶受體(DLRs)及DNA模式識別分子-DAI(DNA-dependent activator of interferon-regulatory factors)等。PAMP-PRR相互作用可激活信號轉導復合物，誘導IFN表達和感染細胞內早期抗病毒因子的分泌，IFN結合感染細胞自身或鄰近未感染細胞的IFN受體從而激活自分泌或旁分泌信號機制，并最終激活JAK-STAT途徑，導致大量ISG表達，激活宿主的抗病毒先天性免疫應答。以RIG-I為例，RIG-I可識別病毒基因組的5′-三磷酸基團或負鏈ssRNA病毒的轉錄本。另外，5′端三磷酸化的ssRNA(5′-ppp-ssRNA)可作為RIG-I的配體，5′-ppp-RNA加帽或經核苷酸修飾后，則不能被RIG-I識別。這是RIG-I識別宿主細胞自身RNA和病毒RNA的重要機制。RIG-I與病毒PAMP結合后激活下游IFN-β啟動刺激因子1(IPS-1，也稱作MAVS)，可以激活IKKε/TBK1、IKKα/IKKβ和IKKγ(IKK為IκBs激酶，使IκBs磷酸化后被E3泛素連接酶SCFβ-TrCP降解)，活化IRF3和IRF7，降解IκBs(IκBs為NF-κB結合抑制蛋白)，使IRF3、IRF7和NF-κB活化并組裝入核，從而激活轉錄因子2 (ATF-2)/c-Jun，最終促進IFN-α/β基因的轉錄，發揮先天性免疫功能[8]。RIG-I的缺失將大大降低IFN-β的產量[9]，損害宿主免疫應答。Qin等通過RV OSU和SA-11株的研究發現，RV NSP1蛋白能夠與RIG-I相互作用并介導RIG-I的降解，進而抑制IFN的生成，起到拮抗先天性免疫的作用[10]。這一機制與NSP1的IRF3結合功能無關，但NSP1是直接與RIG-I結合，還是借助于其它因子來實現這一功能尚不清楚。MyD88是宿主先天性免疫的一個重要的信號分子，其能夠介導除TLR3外的所有TLRs信號分子，如介導TLR7信號通路誘導I型IFN表達，產生先天性免疫應答，對抗RV感染[11]。TLR3與病毒結合后也能通過IKKε/TBK1使IRF3和IRF7磷酸化而激活I型IFN信號轉導通路；TLR5和NOD-like receptor C4 (NLRC4)在細菌鞭毛蛋白刺激下能夠介導白細胞介素22(the cytokine interleukin-22，IL-22)和IL-18的分泌表達，從而對抗RV感染[12]，但RV是否已經進化出直接作用于TLRs受體而拮抗宿主先天性免疫應答的功能目前尚無報道，而對其它細胞模式受體也有待進一步研究發現。

1.2NSP1與IRFs轉錄因子中的干擾素調節因子家族(Interferon regulatory factors，IRFs)在病毒感染后對激活先天性免疫和適應性免疫應答具有重要作用，包括IRF1-IRF9共9個成員。所有IRF蛋白N末端有一個共同的DNA結合結構域(DNA-binding domain，DBD)，而且IRF3、IRF5和IRF7的C近端有一個相似的IRF相關結構域(IRF association domain，IAD)來介導IRF的二聚化。而在C末端有一個自抑制結構域(autoinhibitory domain，ID)與IAD相互作用，使IRF處于抑制狀態。ID的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化對IAD產生斥力而脫離，有助于IRF二聚化和隨后的核轉移。IRF3、IRF5和IRF7對I型IFN和干擾素刺激基因(IFN-stimulated gene，ISG)的表達尤其重要。IRF3、NF-κB和ATF2/c-Jun存在于細胞質中并在病毒感染后被激活；IRF3入核促進ISG的轉錄，從而促進IFN-β的產生；活化的NF-κB轉位到核內與與其相關的DNA基序結合以誘導靶基因的轉錄，促進包括IFN在內的炎性細胞因子的轉錄翻譯，產生抗病毒作用。而感染病毒的細胞分泌的IFN-β與未感染病毒的細胞表面的I型IFN受體結合并激活JAK-STAT路徑，誘導干擾素刺激基因因子3(ISGF3，由STAT1、STAT2和IRF9構成的異源三聚體)的表達；還可以誘導IRF7的激活，而IRF7為I型IFN產生的主要調節因子，IRF3與IRF7形成異源二聚體入核并促進IFN-α及大量ISGs的轉錄，誘導先天性免疫應答[13]。而IRF家族的其他成員，如IRF5能夠上調I型IFN的表達，促進炎性細胞因子的表達，且在病毒感染后起引發細胞凋亡的作用，對宿主建立抗病毒免疫狀態具有重要作用。Graff等對牛RV B641株的研究表明，在感染的早期階段，其NSP1的鋅指結構能夠靶向結合IRF3[14]，并誘導蛋白酶介導的IRF3的降解，從而抑制IFN-β的產生，起到拮抗先天性免疫的作用；而對豬RV OSU株的研究顯示其也可以抑制IFN-β的表達，但其完整NSP1蛋白僅與IRF3有較弱的相互作用[15-16]，提示不同種屬不同毒株間的RV NSP1拮抗宿主先天性免疫的機制可能有所差異。Barro等對RV UK株、BRV和SA11-4F、SA11-5S、SA11-30-19和SA11-30-1A毒株的研究顯示，NSP1還可以介導IRF5和IRF7的降解，從而抑制I型IFN的產生，拮抗宿主先天性免疫[17]。Arnold等的研究進一步發現RV SA11-4F毒株NSP1可以特異結合具有IAD區域的IRF3-IRF9，介導蛋白酶體依賴的IRFs的降解，從多方面抑制宿主先天性免疫應答[18]。研究發現人RVs主要通過NSP1誘導IRF5和IRF7的降解來抑制IFN-β的產生，而動物RVs可通過介導IRF3、IRF5和IRF7降解等多種途徑來抑制I型IFN的產生[19]，表明RVs已進化出多種機制拮抗宿主先天性免疫應答。

1.3NSP1與β-TrCP蛋白多亞基E3泛素連接酶復合體Skp1/Cul1/F-box中F-box上的底物結合蛋白β-TrCP可與NF-κB抑制蛋白IκB的α亞基結合并使其降解，而IκB-α為NF-κB的結合抑制蛋白，因此通過β-TrCP蛋白通路可激活NF-κB，促進I型IFN產生，引發宿主先天性免疫應答。Ettayebi等對豬RV OSU株和牛RV A5-16株的研究發現，NSP1可以降解β-TrCP，阻止其降解IκB-α，從而抑制NF-κB的激活，減少I型IFN等細胞因子的產生，進而拮抗宿主先天性免疫[20-21]。Fiore等對人RV Wa、K8、DS-1、B37和豬RV CRW-8毒株的研究也得到了相似的結果，RV通過NSP1降解β-TrCP，抑制了NF-κB的活化，進而拮抗宿主先天性免疫應答[22]。Graff等人的研究表明某些RV毒株的NSP1蛋白具有多重功能，能同時降解IRF3和β-TrCP[20]。此前其它任何病毒都沒有靶向作用于胞內E3泛素連接酶F-box蛋白并使其降解而拮抗宿主IFN應答的報道，這為病毒與宿主細胞相互作用的機理研究提供了一個研究方向。

1.4NSP1與STAT家族信號轉導和轉錄因子(STAT)家族包括7個成員：STAT1-4、STAT5A、STAT5B以及STAT6，其能夠通過相對簡單的信號通路把許多細胞因子的信號從細胞膜受體傳導到細胞核內，調控細胞生長、分化、凋亡、胚胎發育、器官發生和免疫應答等多種重要的生物學進程。STAT1主要具有抗感染及抑制細胞增殖的作用，參與調節免疫系統、細胞分化、腫瘤抑制、抑制細胞生長以及促進細胞凋亡等生理過程。STAT1能夠被IFN-γ/α激活，與STAT2形成二聚體，由核質轉運受體蛋白(importin-α)介導入核，誘導ISG的表達，產生級聯放大作用，促進更多IFN的產生。Gavan Holloway等對RRV、SA11、Wa和UK株的研究發現，在病毒感染早期NSP1雖然不阻斷IFN介導的STAT1的活化，但可能通過降解importin-α，抑制STAT1和STAT2核轉位、核聚集等機制阻斷IFN下游信號轉導通路，從而拮抗宿主先天性免疫應答[23-24]。研究顯示某些A群RV對STAT核轉移的抑制能力是高度保守的。這些發現表明RV可能進化出通過抑制IFN誘導的STAT信號傳導通路而拮抗宿主先天性免疫的新機制。另外STAT需要與DNA結合而避免從核內轉移到核外，研究顯示RV并沒有通過干擾STAT與DNA在核內的結合而促進STAT向核外轉移的功能，而是依賴抑制STAT向核內轉運的功能。但研究顯示NSP1蛋白的C端前47 aa對抑制STAT1/2的核轉移是非必需的，且12個恒河猴RV毒株對STAT核轉移也無抑制作用[24]。因此對RV通過抑制STAT1/2核轉運拮抗宿主先天性免疫的具體分子作用機制和毒株特異性還有待進一步研究。

1.5NSP1與TRAF腫瘤壞死因子受體相關因子(TRAFs)作為腫瘤壞死因子超家族的適配分子，在被腫瘤壞死因子(TNF-α)激活后，可活化NF-κB激酶(NIK)，NIK再激活IκBs激酶(IKKα/β)，與E3泛素連接酶共同作用降解NF-κB結合抑制蛋白IκBs，通過非經典途徑調節下游信號分子NF-κB和激活子蛋白1(AP-1)的激活，誘導宿主免疫應答，在炎癥反應、細胞程序性死亡和IFN應答中起到關鍵性作用。Bagchi等對牛RV野生型A5-13株和NSP1突變型A5-16株的分析顯示，NSP1蛋白能通過降解腫瘤壞死因子受體相關因子2(TRAF2)，抑制NF-κB通過非經典途徑的活化，進而抑制IFN的產生，調節炎性細胞因子的產生，促進病毒的增殖，逃避宿主先天性免疫反應。其中NSP1-C端部分與TRAF2結合，推測NSP1-N端結構域具有E3泛素連接酶活性，通過蛋白酶體介導的方式來降解TRAF2；而且研究證實NSP1-C端或NSP1-N端單獨存在均不能降解TRAF2，其功能的發揮必須依賴于完整的NSP1蛋白[25]。其它一些RV毒株，如SA-11和OSU毒株的NSP1蛋白也可以誘導TRAF2的降解。除RV外的某些病毒，如EB病毒(epstein-barr virus，EBV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)也發現了類似的功能[26-27]，推測這可能是RV毒株共同具有的拮抗宿主先天性免疫的一種機制。

1.6NSP1與細胞凋亡細胞感染病毒后，細胞通過早期細胞凋亡來抑制病毒的復制及傳播。在RV感染宿主細胞的早期(約2～8 h)，RV NSP1蛋白能夠活化磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K)及下游蛋白激酶B(PI3K/Akt)介導的抗凋亡信號通路，進而激活NF-κB，激活細胞的存活通路來抑制感染細胞的過早凋亡，保證病毒完成復制周期，這也是RV拮抗先天性免疫的策略之一[28-29]。在RIG-I和IRF3通路中激活PI3K能促進IRF3磷酸化和IFN的產生，但RV感染的細胞并未觀察到此現象。可能是由于NSP1抑制IFN產生的多重功能抵消了這一作用。Bhowmick等對RV SA-11、A5-16毒株的研究發現，NSP1蛋白還能在感染早期(2～14 h)通過與p53蛋白的DNA結合域作用使其泛素化，并通過蛋白酶體介導的方式降解p53蛋白，抑制下游凋亡基因PUMA和Bax，從而抑制細胞凋亡，且此功能獨立于其對IFN和PI3K/AKT途徑的調節功能；而在感染后期，病毒需要傳播擴散時，NSP1蛋白對p53的作用減弱，導致p53水平升高，誘導細胞凋亡[30]。但現有研究尚未闡明NSP1蛋白通過何種機制來完成此類轉換。

2　VP3與OAS/RNase L通路

2′-5′寡聚腺苷酸合成酶(2′-5′-oligoadenylate synthetase，OAS)是存在于細胞質內，由IFN誘導產生的一種抗病毒蛋白。病毒dsRNA能夠激活OAS，促進2′-5′寡聚腺苷酸產生，而2′-5′寡聚腺苷酸是核糖核酸酶L(RNase L)的激活劑；RNase L則降解病毒和細胞RNAs而限制病毒的復制傳播。Liliana等對RRV的最新研究發現，在病毒侵入細胞早期，病毒粒子與細胞相互作用抑制RNase L的活化；之后，當病毒蛋白合成后，VP3的C端結構域(carboxy-terminal domain，CTD)具有2′-5′-磷酸二酯酶活性，其能夠降解2′-5′寡腺苷酸，抑制RNase L的活化產生，延遲宿主細胞OAS/RNase L通路的抗病毒作用，拮抗宿主先天性免疫應答[31]，保證病毒的復制。VP3蛋白具有加帽酶活性，可以在RV RNA上添加甲基化的帽子，使得細胞mRNA和RV RNA具有相似的5′端結構，且RV RNA 3′端存在高度保守的poly(A)結構[32]，從而逃避宿主細胞模式識別受體RIG-I等的識別，起到拮抗宿主先天性免疫的作用[33]。

3　NSP2/VP2與病毒RNA自我隔離

RNA病毒在復制過程中產生新的病毒RNA和復制中間體能夠激活宿主IFN信號轉導，但病毒會利用RNA結合蛋白將RNA包裝入子代病毒衣殼或將RNA轉運到胞質內特定病毒質(viroplasms)內來隔絕病毒RNA，以此避免宿主細胞PRRs的識別，起到逃避宿主抗病毒免疫應答的目的。RV的dsRNA是在胞質的病毒質中進行包裝和復制的。通過siRNA的研究表明，病毒質中的RNA可以免受RNAi的降解[34]。推測是由于RV NSP2和VP2蛋白與病毒RNA結合起到了保護作用[35]，而RV的其它RNA結合蛋白雖然對病毒RNA的親和力較弱，但也可能對病毒RNA的隔離起到一定幫助作用；再加上VP3蛋白可以在RNA上添加甲基化的帽子，NSP3對宿主RNA的干擾[36]，使RV逃避了RIG-I和MDA5對病毒RNA的識別，延后了宿主的先天性免疫應答。現有數據表明，RV dsRNA是一邊合成一邊包裝入病毒核心中的，避免裸露dsRNA的產生，這種復制策略也干擾了宿主PRRs對病毒RNA的識別，進而逃避宿主的先天性免疫應答。

4　NSP4與細胞自噬

作為先天性免疫的一部分，細胞自噬能夠直接吞噬、清除胞內病原微生物。RV具有腸毒素等多功效的NSP4蛋白能與細胞LC3自噬相關蛋白發生融合，抑制細胞自噬[37]；在感染RV的細胞中通過siRNA抑制NSP4表達從而影響了病毒質的形成，而病毒質的形成對RV拮抗先天性免疫能起到一定的作用。當然，其具體作用機制還有待進一步研究。

5　結　語

近年來對病毒如何逃脫宿主免疫反應的相關機制研究越來越受到重視，因為掌握其作用機制具有基于弱化病毒相關逃避策略研制弱毒疫苗的潛在價值，研制靶向作用于免疫系統的特效抗病毒藥物的價值。RV作為一種人獸共患病，尤其對嬰幼兒和幼畜危害嚴重，因此對其如何拮抗宿主先天性免疫機制的深入研究具有重要意義。RV NSP1蛋白作為拮抗宿主先天性免疫的關鍵蛋白，通過調節IRFs、信號轉導和轉錄激活因子、腫瘤壞死因子相關受體因子和β-TrCP蛋白等抑制宿主IFN的信號轉導通路；在細胞質中抑制能夠特異識別病毒dsRNA的胞質模式識別受體RIG-I，逃避宿主先天性免疫，而其對細胞中其它的PRRs是否具有拮抗作用還有待進一步研究；在感染早期NSP1能夠促進NF-κB的激活和抑制腫瘤抑制蛋白p53以延緩感染細胞的凋亡，以利于病毒復制擴增；而在感染后期，則抑制NF-κB等轉錄因子的活化和減弱對p53的抑制，誘導細胞凋亡，利于病毒傳播擴散。如果能夠開發可以特異性阻斷NSP1蛋白與其靶蛋白相互作用的藥物，可以在一定程度上抑制病毒的復制。NSP2/VP2能夠與病毒新生RNA結合以阻斷細胞受體的識別而逃避抗病毒免疫應答；而VP3蛋白通過給病毒RNA 5′端加帽活化使其逃避宿主免疫識別，通過抑制細胞OAS/RNase L通路保證病毒RNA的復制，延后宿主先天性免疫應答。NSP4蛋白則通過抑制細胞自噬，促進病毒粒子復制和病毒質的形成而發揮作用，對其進一步的研究將有助于今后RV抵抗自噬的機理發展和針對性的藥物開發來提高機體的抗病毒能力。通過以上發現的機制的綜合作用，RV逃避了宿主的免疫識別而在宿主細胞內生存、復制和擴散，對機體產生致病力。而RV其它蛋白是否對拮抗宿主免疫具有潛在作用還有待進一步研究。通過對RV拮抗宿主先天性免疫的機理研究，對于以后疫苗或免疫佐劑的研究提供了一個方向，為更好地防控RV感染和傳播，也為研制抗RV的臨床藥物及策略提供理論基礎。

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Mechanisms of rotaviruses to evade the host innate immunity

LIU Yang-yang, RAN Xu-hua, WEN Xiao-bo

(CollegeofAnimalScienceandVeterinaryMedicine,HeilongjiangBayiAgriculturalUniversity,Daqing163319,China)

Rotavirus (RV) is one of the leading pathogens, resulting in severe gastroenteritis in infants and young animals worldwide annually. There are estimated half of million death in infants and young children due to rotavirus infection every year all over the world. Rotaviruses are sensitive to interferon (IFN)-mediated antiviral effects. To counteract these effects, rotavirus encodes a nonstructural protein (NSP1), which induces the degradation of proteins involved in regulating IFN expression by interaction with such like IFN regulatory factor family (IRFs), transcription factor NF-κB and pattern recognition receptor RIG-I and so on. In addition, NSP2, VP2, VP3 and NSP4 protein also play a certain role in antagonizing IFN response. In this review, we mainly focuses on how the rotaviruses evade innate immune defense response during infection in an attempt to take the light on the development of rotavirus vaccines and therapeutic reagents.

rotavirus; NSP1; innate immunity; interferon

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 31201909), the National Science Foundation for Post-doctoral Scientists of Heilongjiang Province of China (No. LBH-Q13134) and the Natural Science Foundation of Heilongjiang Province of China (Nos. QC2013C028, C2015042)

Wen Xiao-bo, Email: wenxiaobo1977@163.com

聞曉波, Email:wenxiaobo1977@163.com

黑龍江八一農墾大學動物科技學院，大慶163319

S858.23

A

1002-2694(2016)07-0659-06

2015-10-30；

2016-04-26

DOI：10.3969/j.issn.1002-2694.2016.07.014

國家自然科學青年基金項目(No.31201909)；黑龍江博士后科研啟動資助項目(No.LBH-Q13134)；黑龍江省自然科學基金(No.QC2013C028, C2015042)