抑肝散在日本的發(fā)展?fàn)顩r

黃 棟 陳 糧

江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 200046

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資源調(diào)查

抑肝散在日本的發(fā)展?fàn)顩r

黃 棟 陳 糧

江蘇省啟東市中醫(yī)院，江蘇 啟東 200046

抑肝散在17世紀(jì)后半期就已經(jīng)傳到日本，早期主要應(yīng)用于小兒科肝經(jīng)虛熱諸癥狀。18世紀(jì)后期，其應(yīng)用擴(kuò)展到成人，主要應(yīng)用于虛證的癇證。昭和時(shí)代，其組方經(jīng)過(guò)加減，應(yīng)用進(jìn)一步擴(kuò)展到大人神經(jīng)過(guò)敏、失眠、更年期的神經(jīng)功能證。進(jìn)入21世紀(jì)，日本進(jìn)入老齡化社會(huì)，通過(guò)大規(guī)模的藥理實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)研究，抑肝散被應(yīng)用于老年癡呆癥的周圍神經(jīng)癥狀。在日本，抑肝散的適應(yīng)人群從小孩、成人到老人不斷擴(kuò)大，適應(yīng)證從小兒夜啼，虛證的癇證、神經(jīng)過(guò)敏、失眠到老年癡呆癥的周邊精神神經(jīng)癥、精神分裂癥等病證。由于法律規(guī)范的不足和缺少系統(tǒng)中醫(yī)教育，阻礙抑肝散在日本進(jìn)一步推廣和發(fā)展。

抑肝散；老年性癡呆；中醫(yī)藥

1 抑肝散在古代日本的發(fā)展過(guò)程

抑肝散又叫抑青丸，源于北宋錢乙的《小兒藥證直訣》。 1555年明代名醫(yī)薛鎧的《保嬰撮要》中記載抑肝散治療肝經(jīng)虛熱發(fā)搐，或痰熱切牙，或驚悸寒熱，或木乘土而嘔吐痰涎，腹脹少食，睡臥不安。組方為軟柴胡、甘草各1.5g，川芎2.5g，當(dāng)歸、白術(shù)(炒)、茯苓、鉤藤各3g。17世紀(jì)后半期傳到日本，《捷徑醫(yī)荃》和江戶時(shí)代的處方集《古今方匯》中有直接引用《保嬰撮要》原文，主要應(yīng)用于小兒科。18世紀(jì)后期，在《方讀辨解》中不僅應(yīng)用于小孩，而且同時(shí)適用于大人，主要用于虛證的癇證。進(jìn)入昭和時(shí)代，著名醫(yī)家大塚敬節(jié)和矢數(shù)道明在《漢方診療醫(yī)典》中記載，抑肝散用于治療小兒暴躁易怒,大人神經(jīng)過(guò)敏引起的容易生氣、急躁不安等；同時(shí)對(duì)于失眠也有較好的效果。其配合二陳湯等其他方劑，組成抑肝散加陳皮半夏湯，主要應(yīng)用于更年期的神經(jīng)功能證。1976年日本將抑肝散等中成藥制劑收錄于藥價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系中，通過(guò)厚生省藥務(wù)局藥審2第20號(hào)通知審查，作為醫(yī)藥品并導(dǎo)入到日本健康醫(yī)療保險(xiǎn)體系。其主要用于治療虛弱體質(zhì)的神經(jīng)興奮性癥狀：失眠，小兒夜哭，小兒疳積；中等體質(zhì)的神經(jīng)過(guò)敏，興奮易怒，暴躁焦慮等。

2. 抑肝散在現(xiàn)代日本的發(fā)展

進(jìn)入21世紀(jì)前，抑肝散的臨床應(yīng)用并不是很多，現(xiàn)代基礎(chǔ)藥理研究也幾乎為零。但是隨著日本逐漸進(jìn)入老齡化社會(huì)，老年癡呆的發(fā)病率逐年升高。而在現(xiàn)代西醫(yī)醫(yī)療體系中，沒(méi)有一個(gè)藥物能夠明顯改變老年癡呆癥的發(fā)病進(jìn)展。2005年，Iwasaki在國(guó)際雜志中報(bào)道了抑肝散可以明顯改善老年癡呆癥的周邊精神神經(jīng)癥狀后[1]，日本國(guó)內(nèi)掀起了關(guān)于抑肝散治療老年癡呆的機(jī)理探討的熱潮，同時(shí)大量的臨床醫(yī)生也開(kāi)始將其應(yīng)用于臨床。

關(guān)于抑肝散的基礎(chǔ)研究主要包括如下幾個(gè)方面，一是抑肝散可以抑制谷氨酸的分泌和促進(jìn)谷氨酸傳導(dǎo)體的激活，從而減少突觸間隙中谷氨酸的量[2-3]。二是激動(dòng)5-HT1A受體，促進(jìn)5-HT1A分泌，減少5-HT2A的表達(dá)從而減少異常行為的發(fā)生[4-5]。而關(guān)于抑肝散的臨床多中心隨機(jī)試驗(yàn)則主要如下：以島根大學(xué)為主的共33個(gè)研究機(jī)構(gòu)已完成了對(duì)難治性精神分裂癥的臨床試驗(yàn)，主要論文發(fā)表在psychopharmacology。對(duì)于癡呆的行為和精神癥狀的多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)則由東北大學(xué)為主的共22家醫(yī)院和研究機(jī)構(gòu)進(jìn)行病例收集，現(xiàn)已基本結(jié)束，目前處投稿階段。而最新的一個(gè)關(guān)于精神分裂證的臨床試驗(yàn)則由島根大學(xué)正在進(jìn)行中。

盡管目前關(guān)于抑肝散的藥理研究和臨床研究都在如火如荼的進(jìn)行中，但由于中成藥的新藥申請(qǐng)缺少法律規(guī)范，阻礙了其在臨床的進(jìn)一步推廣。現(xiàn)代日本醫(yī)療體系中，雖然西藥和中成藥都是藥品，但是這兩者醫(yī)藥品化的過(guò)程完全不一樣。西藥是在明確具有藥理活性成分的化合物的化學(xué)構(gòu)造和作用機(jī)制后，通過(guò)臨床試驗(yàn)，確認(rèn)其有效性和安全性，通過(guò)政府審查，申請(qǐng)成為新藥。中成藥，由于已經(jīng)經(jīng)過(guò)1500多年的安全性和有效性方面的歷史驗(yàn)證，大部分能夠有效安全的應(yīng)用于人體。故在1976年引入到日本的醫(yī)療健康保險(xiǎn)體系中時(shí)，沒(méi)有要求大規(guī)模的臨床試驗(yàn)的有效性和安全性的證明，直接根據(jù)以往的臨床經(jīng)驗(yàn)確定其適應(yīng)癥，納入到醫(yī)保范圍內(nèi)。因此，日本在天然藥物在申請(qǐng)成為新藥的過(guò)程中，并沒(méi)有相應(yīng)的指南。如果在發(fā)現(xiàn)原有的中成藥有新的適用證，或者發(fā)現(xiàn)了新的草藥，新的復(fù)方時(shí)，并不能重新申請(qǐng)成新藥，而且新的適用證也不納入保險(xiǎn)范圍。日本最大的中成藥制藥廠津村制藥為了將抑肝散申請(qǐng)成治療老年性癡呆的新藥，只好跑到美國(guó)去申請(qǐng)，然后作為新藥再引入到日本。

在現(xiàn)在的醫(yī)療體系中，阻礙中醫(yī)藥發(fā)展的另一大問(wèn)題是日本醫(yī)生應(yīng)用中藥大部分是根據(jù)疾病名和癥狀來(lái)用藥，并沒(méi)有進(jìn)行辨證論治。2014年，日本對(duì)全國(guó)1040家醫(yī)院的1267名醫(yī)生發(fā)出了關(guān)于抑肝散在臨床應(yīng)用的調(diào)查問(wèn)卷，有712家醫(yī)院的827名醫(yī)生的回復(fù)了該問(wèn)卷。當(dāng)時(shí)大部分問(wèn)題的設(shè)置，即是根據(jù)疾病名和癥狀進(jìn)行的。其主要治療的疾病名為神經(jīng)功能癥403個(gè)(48.7%)，失眠(25.9%)，精神分裂癥(25.8%)。主要治療的癥狀為焦躁，神經(jīng)興奮癥狀，有攻擊性行為，暴力傾向等等[6]。造成日本大部分醫(yī)師根據(jù)疾病和癥狀用藥的原因與其日本的醫(yī)療制度，教育有關(guān)。首先中醫(yī)在日本缺乏合法性。自從1868年明治維新后，日本采取滅漢興洋的政策，獨(dú)尊西醫(yī)，壓制和排斥中醫(yī)。1895年日本議會(huì)以105票對(duì)78票否決了漢醫(yī)界提出的《醫(yī)師執(zhí)照規(guī)則修改法律案》，從法律上否決了漢醫(yī)的合法性。從此日本醫(yī)學(xué)的主流向西醫(yī)靠近。直到現(xiàn)在日本能開(kāi)處中藥的醫(yī)生也是西醫(yī)。其次中醫(yī)在日本缺少系統(tǒng)的教育。在日本的醫(yī)學(xué)院的課程設(shè)置中，中醫(yī)課時(shí)大約為10個(gè)課時(shí)。中醫(yī)教育的宣傳和普及主要是津村等中成藥制藥公司或者醫(yī)師協(xié)會(huì)的講座，為了適應(yīng)西醫(yī)用藥處方的思維，大多根據(jù)西醫(yī)疾病名和癥狀來(lái)介紹中成藥，缺少辨證論治思維的普及。這教育帶來(lái)的弊端就是中藥濫用帶來(lái)的副作用，其中最有名的即是小柴胡湯事件。上個(gè)世紀(jì)對(duì)于慢性肝炎沒(méi)有特別好的治療藥物，九十年代日本醫(yī)生將小柴胡湯用于慢性肝炎患者，證明其對(duì)慢性肝炎和肝功能障礙有效，于是小柴胡湯在臨床被廣泛應(yīng)用慢性肝炎。日本一度出現(xiàn)百萬(wàn)患者同服小柴胡湯的盛況，有一名患者連續(xù)三年累計(jì)服用了7.5公斤的小柴胡湯制劑。津村制藥僅小柴胡湯的年銷售額就達(dá)到過(guò)300億日元。但在1996年3月，日本媒體報(bào)道了小柴胡湯過(guò)度服用帶來(lái)的副作用，其中有10例患者因服用小柴胡湯而致間質(zhì)性肺炎死亡。一時(shí)民眾嘩然，醫(yī)界錯(cuò)愕，漢方的安全神話轟然崩塌。而在治療老年性癡呆時(shí)，不根據(jù)證型，而根據(jù)疾病名和癥狀使用抑肝散，其帶來(lái)的副作用也是不可預(yù)測(cè)的。

3 總結(jié)

抑肝散從17世紀(jì)后半期傳入日本以后，結(jié)合日本的文化和社會(huì)背景，使用人群和適用病種得到不斷的擴(kuò)大。使用人群從小兒，成人，到老人，適用病種從小兒夜啼，虛證的癇證，神經(jīng)過(guò)敏，失眠，到老年癡呆癥的周邊精神神經(jīng)癥，精神分裂癥等病癥。尤其是現(xiàn)代大量的藥理研究為中心的基礎(chǔ)研究，使其在老年病領(lǐng)域應(yīng)用大放異彩。但是中醫(yī)在日本缺少政府的立法支持和系統(tǒng)教育體系，造成大部分醫(yī)生對(duì)癥或?qū)Σ≈委煟瑧?yīng)用中藥西用的處方模式，一定程度上阻礙了抑肝散在臨床的普遍使用，同時(shí)也帶來(lái)一定的安全隱患。在中國(guó)，近代中醫(yī)學(xué)的發(fā)展一直得到政府大力扶持，并有完善的中醫(yī)教育系統(tǒng),相信在未來(lái)的中醫(yī)中藥在老年病，單純西醫(yī)療法療效不夠滿意的癌癥等疑難病癥領(lǐng)域?qū)⒋蠓女惒省?/p>

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[4]TerawakiT,IkarashiY,SekiguchiK,etal.PartialagonisticeffectofYokukansanonhumanrecombinantserotonin1AreceptorsexpressedinthemembranesofChinesehamsterovarycells[J].JEthnopharmacol, 2010, 127: 306-312.

[5]EgasiraN,IwasakiK,IshibashiA,etal.RepeatedadministrationofYokukansaninhibitsDOI-inducedhead-twitchresponseanddecreasesexpressionof5-hydroxytryptamine(5-HT) 2Areceptorsintheprefrontalcortex[J].ProgNeuropsychopharmacolBiolPsychiatry, 2008, 32: 1516-1520.

[6]掘口淳.【外來(lái)で汎用される薬剤の上手な使い方】漢方薬のエビデンスと上手な使い方抑肝散(解説/特集) 臨牀と研究[M].2014:382-393.

(編輯：梁志慶)

2016-09-20

黃棟(1986-)，男，漢族，碩士，住院中醫(yī)師，研究方向?yàn)橹形麽t(yī)結(jié)合臨床。E-mail：pingshangzhe@163.com

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1007-8517(2016)21-0120-02