干燥綜合征動物模型的研究進展

叢羽含高明利

（1 沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110000；2 遼寧中醫藥大學附屬醫院風濕免疫科，遼寧 沈陽 110000）

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干燥綜合征動物模型的研究進展

叢羽含1高明利2

（1 沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110000；2 遼寧中醫藥大學附屬醫院風濕免疫科，遼寧 沈陽 110000）

【摘要】干燥綜合征（Sjogren Syndrome，SS）是一種常見的侵犯唾液腺及淚腺的慢性炎癥性自身免疫病。由于干燥綜合征的發病機制尚

不明確，因此對干燥綜合征的研究就顯得十分迫切。目前的難點之一，就是在實驗室里建立干燥綜合征的動物模型。本文對于目前的實驗室建立動物模型動物種類進行概括、整理與總結，以此方便后續的研究者對干燥綜合征的研究進行查閱。

【關鍵詞】干燥綜合征；實驗室研究；動物模型

干燥綜合征（sjogren syndrome，SS）是一種常見的可累及多器官及組織的自身免疫病[1]。干燥綜合征不僅起病隱蔽病程長，而且發病的病因病機尚無一個明確的定論，所以對該病的研究就顯得異常的迫切。但在實驗室中對動物模型的建立又是對干燥綜合征研究提出的另一個難題。所以本文對目前的實驗室建立動物模型的方法及動物種類加以概括和總結，以此幫助后續的研究者對干燥綜合征的研究。目前，干燥綜合征的動物模型主要是鼠類，包括大鼠和小鼠，除了20世紀60年代McCabe用貓做過實驗外再無大型動物模型建立的報道。而大鼠的不經濟性，建模成本高也導致了其在國內實驗室的廣泛應用受到限制。所以小鼠模型的廣受歡迎也就變得理所應當了。本文將現階段的干燥綜合征鼠模型所用鼠種類分為兩類，并分別闡述各自的特點。

1 誘導性鼠模型

誘導性小鼠模型是指通過對正常的鼠做出一些相關的處理以誘導其產生局部的干燥綜合征的癥狀。目前主要使用的誘導方法為注射同種鼠或異種鼠的抗原或組織勻漿進行免疫；或用佐劑進行免疫；還有通過接種病毒進行誘導。以下為誘導性鼠模型建立常用的品種，主要有Wistar大鼠、CRJ：CD-1小鼠、WF大鼠、C57BL/6小鼠、SMA小鼠和BALB/c小鼠。

值得一提的是，近些年有研究者用Titermax佐劑與Ro60_316-335抗原表位短肽免疫BALB/c小鼠使其出現類似于人類的干燥綜合征的癥狀，并觀察到腺泡萎縮出現空腔等特征[2]。鄒新樂[3]等利用毒蕈堿受體3（M3R）抗原表位多肽N49免疫BALB/c小鼠，利用毒蕈堿受體3 （M3R）抗原表位多肽N49免疫BALB/c小鼠，并成功建立起了干燥綜合征模型。

2 自發性鼠模型

2.1 NOD小鼠：NOD小鼠也是一種實驗室常用的干燥綜合征模型鼠。NOD小鼠是類似人類糖尿病自發性遺傳模型，可能作為胰島素依賴型糖尿病傾向的小鼠模型被人們廣泛熟知。但是NOD小鼠作為干燥綜合征小鼠模型的機制是因為其腺體功能的減弱而不是依賴于其糖尿病的發病傾向。其細胞因子的表達結果也與人類干燥綜合征患者的結果相似，都是IL-1β、IL-2、IL-6、IL-7、IL-12、TNF-α、IFN-γ、IP-10、Mig、I-TAC等TH1型細胞因子表達較高，但是TH2型細胞因子的表達都較低，處于一種失衡的狀態。并且浸潤的淋巴細胞中CD4+T細胞要明顯多于CD8+T細胞及B細胞。NOD小鼠出現病理現象時間也較早，從4～6周齡出現胰腺炎開始到10周齡時出現明顯的淋巴細胞浸潤灶再到15周齡時病情加重，較其他干燥綜合征動物模型要早要快，且雌性小鼠發病率高于雄性小鼠，這一特征也與人類干燥綜合征患者的特征一致。

此外，現在也出現一些NOD小鼠的變異品種，如NOD.B 10-H2b小鼠，此種小鼠是用MHCI-Ab基因取代NOD MHC I-Ag7 Idd1糖尿病易感基因而制備出的動物模型[4]。特點是只有與干燥綜合征有關的分泌功能損害及淋巴細胞浸潤而無糖尿病易感的特征，而對于其他方面的研究不是特別適用。

2.2 MRL/lqr小鼠：MRL/lqr小鼠的成模原理是小鼠19號染色體上的lqr基因突變導致fas原基因缺失而影響T細胞的功能異常增強，出現自身免疫疾病，并可累及到腎、關節、血管等。而該種小鼠亦作為系統性紅斑狼瘡的模型鼠而被實驗室廣泛應用[5]。所以MRL/lqr小鼠非常適合作為研究繼發性干燥綜合征的模型鼠。

2.3 IQI/Jic小鼠：IQI/Jic小鼠一般被用作研究原發性干燥綜合征的模型鼠。這種源于ICR的小鼠的發病月齡一般較長，要到9個月月齡后才會觀察到明顯的淋巴細胞浸潤及腺泡萎縮，所以這也在一定程度上限制這種鼠作為干燥綜合征模型鼠的使用。

2.4 NFS/sld小鼠：出生3 d的NFS/sld小鼠切除胸腺，在4周周齡時就會出現除舌下腺外其他外分泌腺如頜下腺、腮腺、淚腺的嚴重炎性損傷[6]。浸潤的淋巴細胞以CD4+T細胞為主，而在炎癥出現的初期就有TH1型的細胞因子的表達。NFS/sld小鼠隨周齡的增加病情加重，并且雌性鼠病情重于雄性鼠。這一特點也和人類的干燥綜合征患者人口學特點相一致。

2.5 NZB/WF1小鼠：NZB/WF1小鼠是NZB小鼠及NZW小鼠的雜交一代的產物。該種鼠不僅可以在唾液腺及淚腺這樣的外分泌腺中有自發的淋巴細胞浸潤，而且在肝、肺、腎中也可觀察到淋巴細胞及漿細胞的浸潤。浸潤的淋巴細胞雖然以CD4+T細胞為主，但也可見CD8+T細胞B細胞的存在[7]。此外NZB/WF1小鼠也可出現高γ球蛋白血癥、自身抗體和免疫復合物介導的腎小球腎炎。NZB/WF1小鼠的發病分布也是雌性多于雄性，并有人提出雄性激素可改善該種鼠的病理狀況，而雌性激素可加重癥狀。

2.6 ALY/aly小鼠：ALY/aly小鼠是BALB/c鼠系的變異品種，它帶有自發的常染色體aly基因的突變。該種鼠在14周齡時可觀察到唾液腺及淚腺內出現淋巴細胞浸潤，有時也可見在肺、腎、肝、胰腺等處發現單個細胞核的浸潤。浸潤的細胞以CD4+T細胞為主，但未檢測出核心的或自身抗原的抗體。

2.7 TGF-β1基因敲除小鼠：敲除轉化生長因子TGF-β1的靶抗原基因識別位點而形成的小鼠心、肺、胰、淚腺和涎腺的淋巴細胞浸潤，并以CD4+T細胞為主。在該種鼠的血清中發現ssDNA、dsDNA及Sm抗體，這與人類干燥綜合征患者血清中的抗體相似，但是由于該種小鼠多器官累及最后導致其器官衰竭而死亡的時間在第3周，由于該模型小鼠生存周期過短，因此也限制了其在臨床上的應用。

3 小 結

干燥綜合征是侵犯外分泌腺特別是唾液腺等的一種自身免疫病，其病理學的特點是機體的腺體有大量的淋巴細胞浸潤，腺體被破壞，進而腺體功能減退或者喪失，出現干燥的臨床癥狀，表現為干燥綜合征[8]。因此，建立干燥綜合征動物模型顯得尤為重要，對于干燥動物模型的建立時，動物種類的選擇也尤為重要。也正是由于這種病的病情復雜而導致了動物模型雖只采用鼠類，在實際的操作中，由于鼠的種類繁多，建模方法不一。在后續的研究中，研究人員可根據研究的重點與方向而選擇模型的種類及建模方法，為進一步更好的探索干燥綜合征提供一定的依據。

參考文獻

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[3] 鄒新樂，李想，徐凱彪，等.毒蕈堿受體3抗原表位多肽誘導干燥綜合征動物模型的研究[J].現代免疫學，2009，29（1）：25-28.

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[6] 崔民英，朱躍蘭，侯秀娟.干燥綜合征動物模型研究進展[J].北京中醫藥，2011，30（10）：796-800.

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[8] 馬武開，賈二濤，王瑩，等.干燥綜合征模型小鼠涎腺AQP1、AQP5表達的研究[J].山東醫藥，2011，51（24）：46-48.

中圖分類號：R593

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）07-0035-02