他汀類藥物治療高血脂癥的合理應用

李婷婷 劉興安（遼寧中醫藥大學，沈陽 110032）

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他汀類藥物治療高血脂癥的合理應用

李婷婷 劉興安
（遼寧中醫藥大學，沈陽 110032）

【摘要】文章介紹他汀類藥物治療高血脂癥的合理應用。

【關鍵詞】高血脂癥；他汀類藥物；應用

1 他汀類藥物的分類

目前國內外常用的他汀類藥物有6種。在相同劑量下其調脂強度依次為瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。

1.1 洛伐他汀 由土曲霉菌培養液提取，是世界上最先上市的HMG-CoA還原酶抑制劑。口服吸收率僅為30%，2～4 h血藥濃度到達峰值，血漿蛋白結合率約為95%，開始劑量為20 mg/d，最大劑量為80 mg/d。中藥制劑血脂康膠囊，含有多種天然他汀成分，常規劑量與他汀類藥物作用相似。

1.2 辛伐他汀 為洛伐他汀的甲基化衍生物。口服吸收良好，1～2 h血藥濃度到達峰值，肝內廣泛首過代謝，蛋白結合率高達95%，半衰期為3 h。辛伐他汀是臨床上應用最廣泛的調脂藥物。常用量為10～20 mg/d。研究表明，辛伐他汀40 mg/d降低TC、LDL-C、TG的幅度明顯優于20 mg/d，達標率明顯提高，且均有良好的安全性，對糖尿病、心肌梗死和腦卒中等高危患者的起始劑量可調整為40 mg/d。

1.3 普伐他汀 為半合成品，是不經肝臟CYP450酶代謝的親水性他汀藥物，對肝臟的毒性小，具有更好的安全性。普伐他汀降低膽固醇的作用較明顯，但降TG作用較弱。臨床上常與其他調脂藥聯用增加療效。常用量為10～20 mg/d。

1.4 氟伐他汀 為人工合成的親水性他汀類藥物，口服吸收迅速且完全（98%），生物利用度為24%，血漿蛋白結合率高，氟伐他汀半衰期短。與普伐他汀類似，氟伐他汀無需代謝轉化就具有藥理活性，幾乎全部經肝臟代謝，因此，其為輕、中度腎功能不全患者的首選調脂藥。氟伐他汀親水性強，不良反應及肌病發生率遠較其他他汀類藥物小。常用量20～40 mg/d。國內研究表明，氟伐他汀（來適可）40～80 mg/d能使LDL-C降低31%～43%，可以滿足大多數冠心病患者調脂達標的要求。

1.5 阿托伐他汀 為新型長效他汀，口服后被迅速吸收，1～2 h達到血藥濃度峰值，絕對生物利用度為12%，血漿蛋白結合率98%，阿托伐他汀活性代謝產物的作用占總抑制作用的70%，故其半衰期長（20～30 h）。近年來廣泛用于臨床調脂，多數人用藥10 mg/d即可得到較滿意的療效，最大用量可為80 mg/d。除調脂作用外，還具有廣泛的非調脂用途。阿托伐他汀是唯一被證明在減少心血管事件方面優于血管重建術的調脂藥物。

1.6 瑞舒伐他汀 為新型高效HMG-CoA還原酶抑制劑，調脂作用為目前上市藥品中最強。口服后3～5 h達峰值，絕對生物利用度約為20%，在肝臟代謝10%，主要被CYP4502C9酶代謝為有活性的N-去甲基產物。FDA批準劑量為5～40 mg/d常用劑量為10 mg/d。瑞舒伐他汀為臨床治療高膽固醇血癥、混合性脂代謝異常和高三酰甘油癥開辟了新途徑。

2 他汀類藥物強化降脂的利與弊

目前，大多數學者認為，對于極高危患者應積極強化降脂，將LDL-C降致＜70 mg/dL，其收益大于風險。臨床試驗證明，他汀類藥物強化降脂能夠縮小或部分逆轉冠狀動脈粥樣硬化的形成，對于急性冠脈綜合征(ACS)患者，強化治療在減少重大心血管事件方面優于常規治療。對單純新發的腦卒中能夠顯著減少卒中復發事件，在腦卒中和短暫性腦缺血發作(TIA)事件之后應立即啟用阿托伐他汀80 mg/d治療。他汀類藥物隨劑量增大，降脂作用增強，但并非呈線性關系。他汀類藥劑量加倍，LDL-C的降幅只能增加6%，而不良反應明顯增多，使強化降脂治療在臨床實踐中受到限制。

3 調脂藥物的聯合應用

為了提高調脂療效，降低不良反應，常用親水性他汀和其他調脂藥聯用。他汀類藥物與貝特類藥物聯合用于混合型高脂血癥，尤其適用于糖尿病和代謝綜合征時伴有的血脂異常。如普伐他汀與非諾貝特聯用具有協同作用，能有效地降低LDL-C和TG，更大幅度地升高HDL-C。另有研究表明，氟伐他汀與貝特聯用可全面改善血脂譜，且未引起包括肌痛、肌炎、轉氨酶升高等不良反應的增加；還有試驗表明，小劑量阿托伐他汀與非諾貝特合用能有效地治療混合型高脂血癥和避免不良反應。由于他汀類與貝特類都有潛在的肝功能損害和發生肌病的危險，當他汀類和貝特類合用時，應高度重視聯合用藥的安全性。在常規他汀治療的基礎上加用小劑量煙酸，可顯著升高HDL-C。但煙酸增加他汀的生物利用度，可能增加肌病的危險，有過洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀與煙酸合用時部分出現橫紋肌溶解的報道，因此，聯合用藥要權衡利弊，在確保安全的基礎上，爭取進一步提高療效。

4 他汀類藥物的安全性

他汀類藥物的安全性已經得到了充分的肯定。大多數人對他汀類藥物耐受性良好，受到人們普遍關注的是他汀類藥物對肝功能及肌肉系統的影響，它是制約他汀臨床應用及血脂治療達標率低的主要原因。單純性丙氨酸轉移酶(ALT)、天冬氨酸轉移酶(AST)升高并非表明發生肝損害或肝功能不全，臨床上有0.5%～2.0%的病例發生肝臟轉氨酶，如ALT和AST升高，且呈劑量依賴性。ALT/AST升高到正常值3倍以下可繼續用藥治療，只有ALT/AST升高到超過正常值3倍才需停藥。他汀類可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。標準劑量的他汀類藥物治療很少發生肌炎。大多數血清肌酸激酶(CK)升高屬于良性，具有重要臨床意義的CK增加罕見。臨床上CK增加但不伴隨肌無力等其他肌損害證據，并不能說明他汀類藥物引起了肌損害。當患者出現肌痛、肌無力等不能耐受的肌肉癥狀時應立即停藥。肌毒性隨著他汀類藥的劑量增加而增高，親水性他汀肌毒性小于親脂性他汀。聯合用藥是他汀類相關性肌損害的一個重要原因。當他汀類藥與其他藥物合用時，包括環孢霉素、貝特類、煙酸類、大環內酯類抗生素、吡咯類抗真菌藥、地高辛、華法林、地爾硫唑及維拉帕米等，肌炎的發生率增加。因這些藥物與他汀類藥物對細胞色素發生競爭性抑制，使他汀類藥物的血藥濃度升高，誘發肌病。下列因素可增加肌病和橫紋肌溶解的危險性：＞70歲的老年人，腎功能損害（肌酐清除率＜300 mg/L），肝功能損害與CYP3A4抑制劑或底物合用，并存疾病和外科手術等。臨床上遇到這些情況時，應減少他汀類藥量或暫停他汀類藥物。

全科醫學知識窗

收稿日期：（2016-01-28）

doi:10.3969/j.issn.1672-7185.2016.02.005

【文章編號】1672-7185（2016）02-0007-02

【中圖分類號】R589.2

【文獻標識碼】A