醋酸阿托西班注射液處方篩選及工藝研究

曲學偉

哈藥集團技術中心

醋酸阿托西班注射液處方篩選及工藝研究

曲學偉

哈藥集團技術中心

目的通過處方篩選及工藝研究，所制備樣品的產品質量不低于參比制劑。方法參照參比制劑藥品說明書確定擬研制產品處方，制備過程中對配液溫度、配液及灌裝是否避光與充氮氣、pH值篩選、滅菌溫度進行考察，確定處方及工藝參數。結果按擬定處方及制備工藝所制備樣品，各考察指標均符合質量標準規定，所制備樣品產品質量不低于參比制劑。結論所建立工藝參數可行，可以制備出合格樣品。

醋酸阿托西班；工藝研究；處方

醋酸阿托西班注射液上市樣品有2種規格，常用的規格為0.9ml∶6.75mg，在國內上市的有進口樣品及國產樣品，進口樣品的商品名為依保。該藥品的適應癥為推遲妊娠婦女早產［1-2］，樣品溶液為無色澄明液體，進口樣品及國產樣品的處方略有不同，目前我國正在進行仿制藥一致性評價相關工作，要求已上市產品質量不低于參比制劑，參照相關文獻［3］我們對醋酸阿托西班注射液處方及工藝進行詳細研究，所研制產品質量與參比制劑一致，詳細研究結果如下。

1.基本材料

Sartorius BT125D電子天平（0.01/0.1mg）；PE-10 pH計，醋酸阿托西班原料。

2.研制過程

2.1對比研究用制劑的研究及物料控制

該參比制劑的原研廠家已進口中國，商品名為依保，我們選擇該樣品作為本品的產品制劑，對參比制劑進行研究，主要考察指標有性狀、pH值、有關物質、含量，相關指標作為目標產品質量的仿制指標。同時，參比制劑處方中輔料為甘露醇，每1ml含有甘露醇9mg，用0.1mol/L的鹽酸調節溶液的pH值。包材為西林瓶、膠塞及鋁蓋。

我們擬研制產品與參比制劑處方相同。對原料雜質制定內控標準（不應高于參比制劑），同時原料的內毒素應符合規定。擬在制備過程中不對配制溶液進行脫炭處理，該生產符合當前生產理念，因此擬對甘露醇進行內毒素控制，選擇內毒素符合規定的甘露醇。對原料進行影響因素考察，結果表明原料在高溫條件下極不穩定，表明在生產過程需要控制溶液溫度。

2.2制劑pH值的篩選

進口注冊標準中該產品的pH值為5.0至6.5，按照確定的處方，我們對pH制進行篩選，用鹽酸或者氫氧化鈉溶液進行調節溶液pH值，范圍為4.0、4.5、5.0、6.0、6.5、7.0、7.5，放置8小時考察pH、有關物質變化情況，結果8小時pH值無明顯變化，但有關物質有變化，以pH值及有關物質進行繪圖，確定穩定的pH值范圍，結果表明在5.0～6.5比較穩定。

2.3配液溫度篩選及是否遮光

溫度是影響制劑產品質量關鍵參數之一，對雜質及含量等指標有較大影響，我們對配液溫度進行考察，考察配液后不同溫度下放置6小時雜質變化情況，溫度篩選范圍為8℃、25℃、30℃，結果8℃及25℃下雜質、含量、pH值等各項考察指標與0小時比較無變化；30℃下雜質有增加，在主峰之后有一單一雜質超過0.1%，提示生產過程中溫度應不超過25℃，生產周期不應超過6小時。

按照確定處方配制樣品溶液，將樣品溶液置于5000lx的條件下放置4小時，考察放置4小時前后性狀、pH值、含量及有關物質變化情況，結果各項指標無變化，結果表明在生產過程中（配液、灌裝、包裝）不用遮光。

2.4配液參數及是否充氮研究

用10L的密封配液罐配制3L溶液，考察攪拌時間及攪拌速度，擬開攪拌槳的速度為25轉/分，加入原料調節pH值后記錄攪拌時間，評價攪拌速度，結果在5分鐘內樣品可完全溶解。擬確定在大生產時攪拌速度為25轉/分，攪拌時間為5min。

按照確定處方配制2份供試品溶液，充氮及不充氮氣，將2份供試品溶液進行影響因素試驗，對性狀、pH值、有關物質及含量進行考察并比較，結果各項考察指標沒有明顯區別，表明不用充氮氣。

2.5滅菌溫度考察

將制備樣品分別于100℃、115℃下滅菌30分鐘、121℃下滅菌15分鐘，參比制劑采用相同滅菌溫度，與未滅菌樣品相比，滅菌條件下雜質及pH值明顯變化，樣品與參比制劑變化趨勢一致，說明本品制備過程中無法滅菌，采用無菌條件下（A級）灌裝。

2.6擬確定制備過程及供試品制備

取處方量90%的注射用水，加入配液罐中，向其中加入處方量甘露醇使溶解，向其中加入處方量醋酸阿托西班原料，攪拌使溶解（25轉/分，5min），用0.1mol/L的鹽酸調節溶液的pH值為5.8，補加注射用水至全量。中間體檢測（性狀、含量、細菌內毒素），灌裝、壓塞、軋蓋、燈檢、全檢。按照制備方法制備1批樣品（3000支），與參比制劑進行全面對比研究，結果所制備樣品與參比制劑一致。

按照擬定處方及制備工藝制備三批樣品（30000支），對所制備樣品按照質量標準進行全檢，與參比制劑進行對比，評價結果表明所制備三批樣品各項考察指標與參比制劑一致，雜質譜相似，制備樣品質量與擬定目標一致，說明制備過程及生產工藝可行。

3.討論

我們所研制產品處方與參比制劑一致，所用包材與參比制劑相同，西林瓶選擇為中硼硅，膠塞為鍍膜膠塞。對生產過程中可能影響產品質量的關鍵參數進行篩選及優化，同時對原輔料進行細菌內毒素控制，關鍵參數為制備過程中生產周期，應不超過6小時，配液溫度應不超過25℃，盡量降低配液溫度并縮短生產周期，對原輔料進行內毒素控制，生產過程中不用脫炭，可明顯縮短生產時間，從生產過程評價及對所生產樣品質量檢驗結果表明所制備生產工藝及所建立工藝參數可行。

［1］胡培茹，李政美，閆平.醋酸阿托西班注射液治療先兆早產的臨床分析.內蒙古中醫藥，2012，31（10）∶99-99.

［2］王亞凡，劉曉旭，梁建梅.醋酸阿托西班治療晚期流產及早產的療效觀察.國際婦產科學雜志，2016，43（1）∶49-50.

［3］姚志勇，李新宇，支欽.醋酸阿托西班注射液的處方工藝開發.中國當代醫藥，2014（28）∶4-7.

曲學偉（1983-），女，漢族，黑龍江省木蘭縣人，哈藥集團技術中心，碩士研究生，職稱：中級，研究方向：藥物質量研究。