微量元素鋅與癲癇關系的研究進展

楊 柳，張 敏

（重慶市急救醫療中心神經內科，重慶 400014）

微量元素鋅與癲癇關系的研究進展

楊 柳，張 敏

（重慶市急救醫療中心神經內科，重慶 400014）

目的 研究微量元素鋅的異常與癲癇的發生、發展過程之間的聯系。方法 收集關于癲癇與鋅之間關系的文獻，將微量元素鋅與癲癇的關系作一綜述。結果 癲癇是大腦神經元突發性的異常放電，導致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。鋅是人體內一種重要的微量元素，參與了細胞膜的穩定、酶和DNA的合成、激素的合成分泌、機體的生長發育等過程。鋅在腦的海馬中濃度很高，且多分布于海馬的齒狀回苔蘚纖維突觸的囊泡中。微量元素鋅的異常與癲癇的發生、發展等過程密切相關，但究竟發揮了怎樣的作用尚無明確定論。結論 微量元素鋅可能參與了癲癇的發生、發展。

微量元素；鋅；癲癇

癲癇是大腦神經元突發性的異常放電，導致短暫大腦功能障礙的一種慢性疾病。鋅是人體內一種重要的微量元素，參與了細胞膜的穩定、酶和DNA的合成、激素的合成分泌、機體的生長發育等過程。鋅在腦的海馬中濃度很高，且多分布于海馬的齒狀回苔蘚纖維突觸的囊泡中。微量元素鋅的異常與癲癇的發生、發展等過程密切相關，但究竟發揮了怎樣的作用尚無明確定論。

1 分布與代謝

鋅在體內的分布很廣，幾乎所有組織都含有鋅，成年人體內的鋅有2～2．5 g，其中眼、毛發、骨骼、男性生殖器官等含量最高，腎、肝、肌肉中含量中等。人體血液中的鋅有75%～85%在紅細胞內，3%～5%在白細胞內，其余的在血漿中。鋅在體內主要以各種金屬酶的形式存在，其余以蛋白復合物形式存在，很少以離子形式存在。正常成人鋅的每天生理需要量為10～20 mg，兒童約需10 mg。

腦組織中鋅的含量約為10 μg／g，是人體內含量較高的器官。鋅在腦內的分布不均衡，在大腦前部某些部位含量最高，如海馬、皮層和杏仁核，大腦皮層主要在2／3、5、6細胞層，海馬則見于CA1、CA3和齒狀回，而未見于CA2[1]。向腦室內注入鋅后，鋅主要積聚于大腦的海馬回和丘腦[2]。高倍鏡下發現，海馬區內的鋅離子主要分布于齒狀回CA3區的苔蘚纖維中。苔蘚纖維由齒狀回顆粒細胞形成軸突形成，而海馬本身的主要傳入纖維與錐體細胞形成了突觸聯系。腦內鋅約有90%是與金屬硫蛋白結合，另有10%的游離鋅則存在與突觸前囊泡中[3]。苔蘚纖維中的 Zn2＋主要分布在軸突末梢的突觸的囊泡中，但有時也可見突觸間隙內[4]。近年發現[5]，肽類鋅轉運體家族 (ZnT1－T3)，其中某些轉運肽可將鋅轉運至細胞外，其可能對維持胞漿內鋅處于較低的含量至關重要。

鋅主要在小腸被主動吸收，其一部分通過腸黏膜細胞轉運到血漿，同白蛋白及α－巨球蛋白結合，或與氨基酸和其他配價基結合后分布于各器官，另一部分則儲存在黏膜細胞內緩慢釋放。鎘、銅、鈣、亞鐵離子、植酸和膳食纖維會干擾鋅的吸收。促進吸收因素包括維生素D3、內源性白細胞調節劑（LEM）、前列腺素E2，一些氨基酸和蛋氨酸（甲硫氨酸）、組氨酸、半胱氨酸，還原型谷胱甘肽、枸櫞酸鹽、吡啶羧酸鹽等。糞是鋅排泄的主要途徑，一部分鋅與組氨酸形成復合物從尿液中排出。

2 生理功能

鋅有著重要的生理功能，主要體現在以下幾個方面：鋅是人體中100多種酶的組成部分，這些酶在組織呼吸和蛋白質、脂肪、糖、核酸等代謝中起重要作用；鋅是DNA聚合酶的必需組成部分，缺鋅時蛋白質合成障礙，可導致侏儒癥、損傷組織愈合困難、胎兒發育受影響；鋅參予唾液蛋白構成，鋅缺乏可導致味覺遲鈍、食欲減退；參與維生素A還原酶和視黃醇結合蛋白的合成；促進性器官正常發育保持正常的性功能。缺鋅導致性成熟遲緩，性器官發育不全，性功能降低，精子減少，月經不正常；保護皮膚健康，缺鋅時皮膚粗糙、干燥、上皮角化和食道類角化；傷口愈合緩慢，易受感染；維護免疫功能，根據鋅在DNA合成中的作用，缺鋅會導致免疫細胞增殖減少，胸腺活力降低，由于鋅在抗氧化生化酶中的作用，缺鋅會導致細胞表面受體發生變化；其他功能，如有助于清除體內膽固醇，防治動脈粥樣硬化癥，有助于抑制癌癥的發生等。

3 鋅對癲癇發作的影響和機制

癲癇是一組以反復發作的腦功能失常（神經元的異常放電）為特征的慢性臨床的綜合征。流行病學調查結果顯示，其患病率為0．3%～0．7%，其中20%～30%得不到有效控制。盡管目前癲癇的具體發病機制尚不清，但多數研究表明多種因素參與了癲癇的發生、發展。除遺傳因素外，感染、腫瘤、腦損傷后等也可引起癲癇發作。癲癇的病理生理基礎是腦的神經元的超同步化異常放電誘導癲癇波，電線波的產生主要是由腦神經元的興奮性活動增強，同時抑制性活動的減弱引起。近年研究發現，多數癲癇患者均有腦內的海馬結構的異常，且癲癇的發作常常來自海馬，因此海馬已成為癲癇研究的熱點[6]。

微量元素鋅在腦內的分布多位于鋅，因此癲癇的發作與鋅在體內的代謝異常密切相關。動物試驗表明，將小劑量的鋅注入大鼠腦內，可引起跳躍、奔跑、強直性－陣攣性的驚厥[7]；而向兔腦海馬區注入硫酸鋅后，可導致部分性陣攣性癲癇發作和繼發性全身性發作的癲癇模型[8]。多數學者認為，癲癇患者血液或者腦脊液中的鋅含量增高[9－10]，但也有少數學者報告是降低的[11]。因此，研究鋅代謝的異常對癲癇發作的影響的機制也具有重要意義。

1)對神經元的直接毒性作用

鋅進入胞質的主要方式是通過谷氨酸受體相關通道、電壓敏感鈣通道和鋅敏感的膜轉運體。此外，還可通過離子動員，胞內的金屬硫蛋白和線粒體等釋放鋅。研究發現，鋅在介導神經元死亡的過程中起著重要作用。研究發現，鋅離子在對培養的神經元有很強的神經毒性，癲癇患者腦內鋅從突觸前移向突觸后神經元(Zn轉運)可能參與選擇性神經元損傷[12]。組織化學研究發現，在癲癇的狀態下，神經纖維內的鋅離子大量的減少（以苔蘚纖維通路為顯著），而在受損的CA3、CA1錐體細胞內則出現了大量的鋅離子的聚集。細胞內鋅離子的聚集量與神經元的受損程度呈明顯正相關，提示鋅離子的聚集與細胞損傷有密切關系。

研究還發現，腦室內注入一定量的金屬螯合物Ca－EDTA，突觸后鋅聚集量明顯減少，而相應地選擇性神經元的死亡率也降低。應用喹啉熒光技術發現，紅藻氨酸所致癲癇發作引起的海馬苔狀纖維突觸前軸索末端鋅的丟失，同時突觸后的神經元則顯示對鋅的強熒光和變性病變。研究發現，位于CA3區域水平層和透明層的細胞鋅含量增加引起細胞死亡，而降低其細胞鋅含量則可預防發作后的細胞死亡。但CA3錐體細胞層鋅的適度聚集則有利于該層細胞的存活[13]，原因不明。不僅神經元內的高濃度鋅可導致其死亡，細胞外的高濃度鋅同樣可致神經元死亡。Yokoyama等[14]發現，用30 μmol／L或以上濃度的鋅作用于培養的神經元，可導致神經元失去生命力。

在神經興奮性毒性時，鋅離子進入神經元主要通過3條途徑：NMDA門控通道；電壓依賴性通道；AMPA／KA門控通道。其中，AMPA／KA門控通道只在易受損的神經元中表達，可比其他通道通過更多的“鋅流”[15]。故具有AMPA／KA門控通道的神經元更易產生鋅介導的死亡[16]。Lavoie等[17]的研究表明，胞內鋅對神經元的興奮性具有影響，但胞外鋅螯合劑對海馬興奮性和癲癇誘導的細胞死亡無作用。

2)對Na＋，K＋－ATP酶活性的影響

Na＋，K＋－ATP酶對于維持細胞的滲透性，保持細胞的體積以及維持細胞內低Na＋高K＋的內環境，維持細胞的靜息電位有著重要作用。研究發現，鋅是Na＋，K＋－ATP酶的競爭性抑制劑，可顯著抑制Na＋，K＋－ATP酶的活性，影響細胞內外的離子轉運[18]。用Na＋，K＋－ATP酶特異性抑制藥哇巴因給大鼠腦室注射5～50 μg后可引起大鼠跳躍、奔跑、強直、陣攣性驚厥等，解剖后發現此藥多集中于海馬回和下丘腦，而 Na＋，K＋－ATP酶亦多集中于此。故認為鋅和哇巴因引起的驚厥，主要與抑制此酶的活性有關。在正常情況下，人體內Na＋和K＋梯度的維持是神經細胞正常電位所必需，當鋅增高時，Na＋，K＋－ATP酶活性被抑制，從而影響了腦細胞Na＋外流和K＋內流的能量供應，細胞膜的離子梯度受到破壞，細胞膜失去穩定性，而出現過度興奮狀態，導致癲癇發作。

另外，Ca2＋－Mg2＋－ATP酶的活性也與鋅濃度有關[19]，鋅濃度過高和過低都可導致其活性下降，繼而引起細胞興奮性改變。

3)對谷氨酸及谷氨酸受體的影響

鋅作為神經調質，是與神經遞質谷氨酸一起釋放的。缺鋅的食物能引起谷氨酸增多和GABA的濃度下降，從而成為癲癇易感性增高的原因之一[20]。典型的谷氨酸受體可被分為離子型谷氨酸受體和代謝型谷氨酸受體。離子型谷氨酸受體是配體門控的離子通道復合物，根據配體的特異性往往分成3種亞型：NMDA受體、AMPA受體和紅藻氮酸（KA）受體。鋅離子可影響突觸后膜上的谷氨酸受體的特性。鋅離子減弱谷氨酸NMDA受體介導的反應，同時增強AMPA受體介導的反應。故鋅離子和谷氨酸同時釋放可能產生降低NMDA受體的凈效應和增強AMPA受體和／或紅藻氨酸受體激活時的凈效應。研究發現，在因缺鋅而導致癲癇發作的鼠的模型中，谷氨酸有異常的釋放。在缺鋅的成年大鼠中，海人酸誘導癲癇的易感性增高與GABA釋放增加的缺失相關。用海人酸處理前后缺鋅成年大鼠組海馬胞外谷氨酸濃度比對照組明顯增高。海馬胞外鋅的濃度在缺鋅成年大鼠組也明顯高于對照組。另外，一些缺鋅的成年大鼠在海人酸處理后，海馬胞外的GABA濃度也增高。提示在缺鋅的成年大鼠中釋放了大量的GABA。異常的谷氨酸釋放可能與缺鋅大鼠對海人酸誘導癲癇的敏感性增高有關[21]。

微量元素鋅與癲癇的發生、發展密切相關。盡管對鋅在癲癇形成的過程中發揮的作用已經有了一些研究，并取得了階段性成果，但證據仍不是很充分，具體的機制有待深一步研究和探索。況且，現在能用于實驗室研究的癲癇動物模型十分匱乏；同時，對于抗癲癇藥物與神經元鋅之間的關系的研究也還缺乏。因此，尚需更多的研究以揭示鋅與癲癇之間的關系及相關的具體機制。

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