糖尿病與胰腺癌關系的研究進展

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糖尿病與胰腺癌關系的研究進展

姜新，呂然然，謝曉娜*，高影*

(吉林大學白求恩第一醫院，吉林 長春130021)

胰腺癌(cancer of the pancreas)是一種常見的診斷與治療都很困難的消化道惡性腫瘤，近年來發病率呈明顯上升的趨勢。因其發展較快、惡性程度高，所以發現時多為晚期，同時也是預后最差的惡性腫瘤之一。臨床資料分析表明，胰腺癌的發生與多種因素相關，如 長期的吸煙、飲用咖啡及肥胖等。近年來，隨著對胰腺癌病因和發病機制研究的不斷深入，胰腺癌與糖尿病的關系越來越受到關注，但關于兩者相關性尚無明確結論[1]。目前國內外學者存在2種主要觀點：一種認為糖尿病患者的胰腺癌發生率明顯高于無糖尿病者，因此，糖尿病是胰腺癌的危險因素；另一種則認為糖尿病是由胰腺癌引起，可能是胰腺癌的首發癥狀。

1糖尿病可能是胰腺癌的危險因素之一

孫麗巖等人在一項對2型糖尿病和胰腺癌的基因表達分析研究中， 將2 型糖尿病患者和胰腺癌患者的基因表達分別與各自對照組比較，篩選出差異表達的基因，并將篩選到的差異表達的基因通過KEGG數據庫分析。結果發現，2 型糖尿病患者上調表達的基因所富集到的通路中有3條與胰腺癌患者上調表達的基因所富集到的通路相同[2]。在對這3條相同的通路上的基因比較中發現，癌癥通路和軸突導向通路中，均存在糖尿病和胰腺癌患者所共有的差異表達基因。由此可推斷，2性糖尿病患者相關基因的過表達可導致胰腺癌的發生，本研究從生物學角度證明了糖尿病與胰腺癌的必然聯系。

彭麗娜等人關于胰腺癌危險因素分析的結果進一步支持了上述觀點，分析結果中，胰腺癌患者中患有糖尿病者比例(147：42)明顯高于正常人群患糖尿病者比例(164：23)。由此得出2型糖尿病是胰腺癌的危險因素[3]。

另外一項關于胰腺癌與糖尿病關系的臨床研究也證實糖尿病是胰腺癌的危險因素之一[4]，但并發胰腺癌后,糖尿病病情無明顯加重。該研究對2998例2型糖尿病(T2DM)和492例胰腺癌患者進行相關性研究，結果發現T2DM組胰腺癌并發率0.467%，胰腺癌組糖尿病并發率 2.85%，T2DM初診年齡平均50.03歲，胰腺癌發病年齡平均56.2歲，T2DM 初診2月-25年后診斷胰腺癌，平均6.2年。可能是由于長期糖毒性損害胰腺組織， 引起胰腺組織反復破壞修復而導致癌變。

Ben Q等人的薈萃分析強烈支持糖尿病增加胰腺癌的患病風險[5]，是胰腺癌的獨立危險因素。此外，胰腺癌發病風險與糖尿病的病程長短呈現負相關，發病風險最高的是在糖尿病病程1年之內。

對于胰腺癌的預后，糖尿病也可能是其影響因素之一[6]。一項國內的回顧性分析顯示，對于可切除胰腺導管腺癌(PDAC)，術前不同時患有糖尿病患者的生存時間可達18.8個月，明顯高于術前伴有糖尿病患者的生存時間(14.2個月)。分析其原因，綜合前人的體外實驗發現的高血糖水平促進了腫瘤細胞的遷移、增值和侵襲。推斷可能是體內葡萄糖也為癌細胞提供了能量，同時促進了其在體內的增值速度[7]。

2糖尿病誘發胰腺癌形成的可能機制

Gapstur等研究顯示，餐后血糖水平高的病人死于胰腺癌的風險顯著高于低濃度血糖病人0.60-1.15倍，由此證明餐后血糖的異常升高是胰腺癌的發病因素之一[8]。STOLZENBERG-SOLOMON 等人研究表明，血清高胰島素水平及胰島素抵抗能使胰腺癌的患病風險增加，高胰島素血癥發生胰腺癌的危險性是低濃度血清胰島素水平的2.01倍；胰島素抵抗程度越高，發生胰腺癌的危險性越高，胰島素抵抗程度重的發生胰腺癌的危險性是抵抗程度輕的2.71倍[9]。因此，該研究顯示高胰島素血癥及嚴重的胰島素抵抗可能促進胰腺癌的發生。

瑞典進行的一項大型研究顯示，空腹血糖與餐后血糖濃度處于較高水平者，發生胰腺癌的相對危險度是低水平者的2.49倍，也就是說長期的高血糖水平與胰腺癌之間存在相互聯系，促進胰腺癌的發生發展，且不受肥胖等其他因素的影響[10]。

3糖尿病可能是胰腺癌的早期表現

2007年季尚瑋等人通過對胰腺癌患者與非腫瘤患者進行分析,研究糖尿病與胰腺癌的相互影響，得出結論：糖尿病患者中胰腺癌的患病率顯著增加， 2型糖尿病可能是胰腺癌的早期臨床表現,對病程2年以內的 “新發糖尿病患者”，尤其對于無家族史者，應當注意胰腺癌的篩查；對病程 >2 年的糖尿病患者,隨著糖尿病病程增加,胰腺癌患病的危險性增加[11]。

Huxley等進行了一項薈萃分析，檢索從1966年到2005年的數據庫文獻進行分析，結果發現在新發糖尿病(< 4年)中，胰腺癌的患病風險比糖尿病病史≥5年的患病風險高出50%[12]，這個結果支持糖尿病是胰腺癌結果的這一觀點。

Chari和Leibson等人的病例對照研究[13]結果顯示，在胰腺癌發生前1年、2年及3年發生糖尿病幾率比4年、5年發生幾率大得多，與對照組相比，胰腺癌組常常是新發糖尿病。從而得出結論：在胰腺癌患者中糖尿病患病率明顯升高，且常常為新發糖尿病，找到一個特定的胰腺癌相關性糖尿病生物標志物可能有助于在新發糖尿病患者中進行胰腺癌篩查。

廖日紅的一項回顧性研究納入了175例胰腺癌患者與同期體檢者192例，研究結果提示胰腺癌組糖尿病發生率48.57%，對照組為18.75%[14]。進一步通過對比兩組血糖水平、胰島素及C-肽水平，發現兩組患者血糖水平差別不明顯，但胰腺癌組患者各個時間血清胰島素水平明顯高于對照組，C-肽水平明顯低于對照組，可能與胰腺癌患者β細胞功能障礙，存在胰島素抵抗有關系。組內比較發現，非糖尿病胰腺癌患者病理類型以低分化腺癌為主，二合并糖尿病的則以乳頭狀癌或高分化腺癌為主。

鐘古平等人為探索糖尿病相關性胰腺癌的早期診斷進行了一項回顧性分析[15]，隨機選取117例胰腺癌患者、156例其他癌癥患者(對照1組)及126例2型糖尿病患者(對照2組)，對比各組糖尿病例數、病程及血清胰淀粉樣多肽(IAPP)含量，結果發現胰腺癌組患者糖尿病的患病率明顯高于其他腫瘤組，糖尿病病程≤2年者明顯高于單純糖尿病組，且胰腺癌組血清IAPP水平明顯高于其他兩組，提示監測血糖可能對于發現早期胰腺癌有一定幫助；在發現胰腺癌占位病灶之前可能已有糖代謝異常，尤其是病程≤2年、無糖尿病家族史、無肥胖的患者，聯合檢測血清IAPP含量，有助于胰腺癌的早期診斷。

4結語

隨著我國人口老齡化，老年人口增多，作為胰腺癌好發人群，2型糖尿病發病率也隨之升高。目前各國學者對糖尿病與胰腺癌發生、 發展高度相關已達成共識，但如何以2型糖尿病為線索，結合臨床表現、實驗室檢查等，指導早期胰腺癌篩查，仍是我們面臨的挑戰，我們仍需進一步研究探索。

參考文獻：

[1]Jemal A，Siegel R， Ward E，et al． Cancer statistics[J]． CA Cancer J Clin，2008，58(2):71．

[2]孫麗巖,李珺,王泳，等.2 型糖尿病與胰腺癌表達譜的相關分析[J]，山東醫藥,2014,54：42.

[3]彭麗娜 翟云峰等.147 例胰腺癌危險因素回顧性分析[J].河南醫學研究，2014,2(23)：105.

[4]邵華.糖尿病與胰腺癌的相關性臨床分析研究[J].中國實用醫藥,2014,1(9)：87.

[5]Ben Q,Xu M,Ning X,et al.Diabetes mellitus and risk of pancreatic cancer:a meta-analysis of cohort studies [J].Eur J Cancer,2011,47(13):1928.

[6]董茜,荊薇.糖尿病是可切除胰腺導管腺癌的預后因子中國腫瘤臨床[J].2014,41(15):979.

[7]Okumura M,Yamamoto M,Sakuma H,et al.Leptin and high glu?cose stimulate cell proliferation in MCF-7 human breast cancer cells:reciprocal involvement of PKC-alpha and PPAR expression[J].Biochim Biophys Acta,2002,1592(2):107.

[8]Gapsturs M，Gammp H，Lowe W，et al.Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality[J].JAMA,2000,283(19):2552.

[9]Stolzenberg-Solomon RZ,Graubard BI,Chari S,et al.Insulin,glucose insulin resistance and pancreatic cancer in male smoker[J].JAMA,2005,294(22):2872.

[10]Bowker SL,Johnson JA.Prospective study of hyperglycemia and cancer risk[J].Diabetes Care,2007,30(3):561.

[11]季尚瑋， 劉克輝， 王江濱．糖尿病與胰腺癌的關系探討[J]．中國實用內科雜志，2007，27(21)：1686．

[12]Huxley R,Ansary-Moghaddam A,Berrington de González A,et al.Type-II diabetes and pancreatic cancer:a meta-analysis of 36 studies[J].Br J Cancer J Clin,2010,60(2):207.

[13]Chati ST,Leibson CL,Rabe KG,et al.Pancreatic cancer associated diabetes ellitus:prevalence and temporal association with diagnose of cancer[J].Gastroentrology,2008,134(1):95.

[14]廖日紅．糖尿病患者罹患胰腺癌調查分析[J]．中國衛生產業，2013,20:26.

[15]鐘谷平，范慧珍.糖尿病相關性胰腺癌的早期診斷[J].實用臨床醫學，2014，15(9)：20.

(收稿日期：2015-03-26)

作者簡介：姜新(1989-)，女，在讀碩士研究生，研究方向：糖尿病及其并發癥。

文章編號：1007-4287(2016)02-0338-02

*通訊作者