中藥配方顆粒和中藥湯劑等效性研究進展△

郭明星，吳誠，童衛杭

(中國人民解放軍火箭軍總醫院 藥學部，北京 100088)

中藥配方顆粒和中藥湯劑等效性研究進展△

郭明星，吳誠，童衛杭*

(中國人民解放軍火箭軍總醫院 藥學部，北京100088)

中藥配方顆粒是傳統飲片湯劑改革的一種嘗試，具有無需煎煮、易于調劑、服用方便等優點。盡管中藥配方顆粒的研究已歷經20多年，但由于其與中藥飲片的等效性對比研究缺乏系統性，很難制定出科學規范的中藥配方顆粒質量標準體系，中藥配方顆粒的生產目前仍處于試點階段。本文對中藥配方顆粒的化學成分、藥理藥效、臨床療效與中藥湯劑的等效性研究進行綜述，為配方顆粒的臨床應用提供參考。

中藥配方顆粒；中藥湯劑；等效性

中藥配方顆粒是在中醫藥理論指導下，將符合炮制規范的單味中藥飲片用現代高新技術提取、濃縮、干燥、制粒而成的單味中藥全成分濃縮顆粒。中藥配方顆粒是傳統中藥湯劑劑型改革的方式之一。目前由于中藥配方顆粒生產工藝不斷優化、質量控制逐步提高、臨床調配趨于自動化和患者使用較方便等特點，國內越來越多的醫院開始接受中藥配方顆粒，臨床應用不斷擴大。但業內較關注的中藥配方顆粒與中藥湯劑在臨床上是否等效的問題仍有爭議，其爭議的焦點主要在于：中藥配方顆粒單煎與中藥湯劑合煎在化學成分、藥理藥效以及臨床療效上是否一致。本文對中藥配方顆粒和中藥湯劑的等效性研究進行綜述，為中藥配方顆粒和中藥湯劑的臨床應用提供參考。

1 化學成分對比研究

傳統中藥湯劑的使用已有數千年歷史，中藥的煎煮方法(包括煎器的選擇、藥物的加工、加水量、浸泡煎煮時間、煎煮次數、藥物的加入順序等)會影響中藥化學成分的組成和比例，即中藥的物質基礎，從而進一步影響中藥的整體藥效。中藥合煎可實現減毒增效、增加處方的治療范圍和適應證、減輕不良反應等優點。例如，中藥中的皂苷是天然的表面活性劑，有助溶和增溶的作用，合煎時有利于有機化合物的溶出。因此，有學者認為配方顆粒缺少了共煎過程，可能會使中藥的化學成分組成和比例發生變化，從而影響藥效。在化學成分的對比研究中，目前的研究主要集中在指標成分定量和指紋圖譜的研究，一些新的研究方法，如組學研究也有應用。

1.1指標成分定量對比研究

在單味中藥的對比研究，蹇洪軍[1]應用高效液相色譜法(HPLC)對當歸配方顆粒與當歸飲片中阿魏酸的含量進行評估。結果顯示，當歸配方顆粒中阿魏酸含量與當歸飲片基本相同(當歸配方顆粒中阿魏酸含量為0.057%，當歸飲片為0.050%)。鄭江萍等[2]應用HPLC法對川芎配方顆粒與川芎飲片中阿魏酸的含量進行評估，川芎飲片為0.02%，而川芎配方顆粒中阿魏酸的含量按原藥材計算僅為0.0079%，明顯低于當歸飲片中阿魏酸的含量，且與標示的濃縮倍數(1g相當于川芎飲片6g)不符。由于研究所用原藥材和配方顆粒來源相同，說明加工工藝需要改進，并重新計算濃縮比。鄭江萍等[3]采用HPLC法比較了連翹藥材及其配方顆粒中連翹酯苷A和連翹苷的含量，連翹配方顆粒中連翹酯苷A的含量低于原藥材中的含量(連翹藥材1.15%，配方顆粒0.97%)，與所標示的濃縮倍數(相當于原藥材10倍)不符，但配方顆粒中連翹苷的含量與原藥材一致。表明由于不同藥材的提取、制備工藝不同，顆粒制劑與中藥飲片的含量存在差異，同一味藥中不同的化學成分在兩者間的含量仍有差異。

在復方中藥的對比研究中，有學者采用HPLC法測定并比較了生脈散(麥冬、五味子和人參)傳統飲片湯劑和配方顆粒中5-羥甲基糠醛含量[4]。5-羥甲基糠醛來源于麥冬和五味子飲片，人參飲片中不含該物質，在生脈散配方顆粒缺味湯劑測定中，配伍對該成分并無影響。同一批次藥材制得的生脈散傳統飲片湯劑與配方顆粒在相等劑量下，配方顆粒的5-羥甲基糠醛含量要略高于傳統湯劑(配方顆粒與傳統飲片湯劑中5-羥甲基糠醛的含量范圍分別為7.26～23.22mg/劑、7.56～19.48mg/劑)。同時發現，生脈散配方顆粒與傳統飲片湯劑的色譜圖基本一致，說明在該液相條件下沒有檢測到共煎導致的新的化合物的產生。劉淑花等[5]對比了白芍在中藥復方破癥逐瘀方中配方顆粒沖劑與傳統飲片煎劑薄層色譜鑒別及芍藥苷的含量。研究發現，薄層色譜及芍藥苷含量比較差異均無統計學意義，提示其成分基本相同。郝云芳[6]采用HPLC法對苓桂術甘湯傳統湯劑與其復方、配方顆粒劑中指標成分肉桂酸、甘草苷和甘草酸銨含量進行測定，發現3種成分在配方顆粒劑中含量最高，傳統湯劑和復方顆粒劑中指標成分的含量較為接近，而且不同廠家生產的茯苓、桂枝、白術、甘草配方顆粒在薄層鑒別、指標成分含量、特征圖譜方面均存在較大差異，這也說明加工工藝和藥材來源對指標成分的含量影響較大。楊蓉[7]對大承氣湯配方顆粒與湯劑進行了定量對比研究，結果顯示，大承氣湯湯劑中游離蒽醌和總蒽醌的含量均稍高于配方顆粒。

從指標成分對比研究來看，單味中藥和復方中藥配方顆粒與湯劑中指標成分差別仍較明顯。為保證臨床療效，應重視配方顆粒與湯劑的劑量折算。

1.2指紋圖譜對比研究

在指紋圖譜研究中，目前主要集中在配方顆粒的質量控制方面，而含量及其與湯劑的化學成分方面的對比研究較少。魏梅等[8]應用HPLC法建立生脈散配方顆粒的特征圖譜，并與其湯劑進行比較，其共有峰基本一致，具有較高的相似性(相似度大于0.95)。伍小燕等[9]對廣金錢草藥材水煎劑和配方顆粒進行相關性研究，采用HPLC法建立了廣金錢草配方顆粒特征圖譜。在圖譜中廣金錢草配方顆粒與廣金錢草水煎劑色譜峰數量基本一致，表明其化學成分基本相同。黃昊等[10]根據配方顆粒與中藥原藥材紅外指紋圖譜之間的相關性，提出采用傅里葉變換紅外光譜(FTIR)技術鑒別中藥配方顆粒，并對350種中藥配方顆粒紅外指紋圖譜的結構特征進行鑒別，但對具體的差異化合物沒有做詳細介紹。

1.3組學技術對比研究

組學技術是對研究目標組進行高通量、無偏差全面分析的技術。隨著組學的發展，目前已有研究者應用該技術進行中藥配方顆粒與中藥湯劑的等效性研究。Song-LinLi等[11]采用組學技術對三黃瀉心湯配方顆粒與傳統湯劑化學成分進行對比研究，采用超高效液相-四極桿-飛行時間質譜(UPLC-PDA-TOF/MS)對三黃瀉心湯配方顆粒與傳統湯劑進行檢測，通過偏最小二乘-判別分析(OPLS-DA)進行差異化合物的提取。發現小檗堿、巴馬丁、表小檗堿、黃芩苷、大黃素、漢黃芩苷等成分在兩者之間含量差異較大。ErxinShang等[12]采用超高效液相-四極桿-飛行時間質譜(UPLC-QTOF-MS)對桃紅四物湯湯劑和配方顆粒的化學成分進行對比研究，通過OPLS-DA分析發現，百花素、芍藥苷、沒食子酸、苦杏仁苷、羥基紅花黃色素A在兩者中差別較大。Jian-BoWan等[13]采用組學手段對大承氣湯復方顆粒和傳統飲片進行化學成分對比研究，通過UPLC-Q-TOF/MS檢測、OPLS-DA分析，發現大黃酸、番瀉苷A/B、香葉木素、柚皮苷等成分在兩者之間差異較大，其中大黃酸和番瀉苷A/B在傳統飲片中含量較高。通過組學手段能夠快速、無偏差地比較配方顆粒與中藥飲片化學成分的差異，同時借鑒缺味藥材研究法可以系統研究不同藥材之間的相互作用，為兩者的物質基礎等效性研究提供有效手段。

2 藥理藥效對比研究

有研究對川芎配方顆粒及飲片的藥效等效性進行比較[14]，通過小鼠熱板法和小鼠扭體法研究川芎配方顆粒及飲片的鎮痛作用；選擇小鼠痛經模型研究川芎配方顆粒及飲片的抗痛經作用；選擇鹽酸腎上腺素致大鼠血瘀模型研究川芎配方顆粒及飲片的活血作用。結果表明，川芎飲片效果均略優于川芎配方顆粒，但兩者差異無統計學意義。曾銳[15]對黃柏及鹽黃柏配方顆粒與相應飲片的抑菌、抗炎和抑制胃酸分泌的效果進行比較。結果表明，各樣品對不同菌種的抑菌強度不同，對金黃色葡萄球菌抑制最強的是鹽黃柏飲片；對于甲型鏈球菌作用最強的是黃柏飲片和鹽黃柏飲片；對白喉桿菌作用最強為鹽黃柏飲片；抑制肺炎球菌最強的是黃柏配方顆粒。在抗炎實驗中，黃柏配方顆粒的抗炎作用優于黃柏飲片。在抗酸實驗中，鹽黃柏飲片的抑制胃酸總酸度能力強于鹽黃柏顆粒，但鹽黃柏配方顆粒抗胃蛋白酶活性能力強于鹽黃柏飲片。在黃芪桂枝五物湯配方顆粒與湯劑對氣虛凍傷大鼠免疫系統的研究中[16]，利用ELISA試劑盒檢測氣虛凍傷大鼠的白細胞介素-1α(IL-1α)、白細胞介素-2(IL-2)、白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子β(TNF-β)等指標，發現傳統湯劑組與配方顆粒劑組均能調節氣虛凍傷大鼠的免疫力，但配方顆粒在免疫調節方面的功能較弱。

3 臨床療效對比研究

中藥配方顆粒與中藥飲片的研究最重要的是臨床療效的對比研究。中藥配方顆粒在臨床的應用實踐并不長，但已有較多報道。總體來看，兩者療效相當。成海燕[17]對黔南州中醫醫院2012年5月到2013年8月應用傳統中藥湯劑與中藥配方顆粒接受治療的80例急慢性缺血性腦血管患者資料進行回顧性分析，結果顯示，中藥配方顆粒組(40例)患者中15例基本痊愈，20例顯效，3例有效，總有效率為95%；傳統中藥湯劑組(40例)患者中13例基本痊愈，18例顯效，3例有效，總有效率為85%。黃琪等[18]觀察了四物湯配方顆粒湯劑與傳統湯劑治療血虛證的臨床療效，研究發現，兩者臨床療效相當(P>0.05，配方顆粒與湯劑的有效率分別為96.88%和96.55%)。有研究對獨活寄生湯配方顆粒與傳統飲片湯劑對類風濕關節炎的療效進行比較[19]，在對87例類風濕性關節炎患者隨機分組治療后，結果表明，二者臨床療效相近，配方顆粒組的總有效率為77.27%，飲片湯劑組的總有效率為79.07%。

4 結語

中藥配方顆粒是國家中醫藥管理局組織實施的對傳統中藥飲片進行劑型改革的一項科研成果，是傳統醫藥劑型改革的進步。盡管中藥配方顆粒的研究已歷經20多年，但至今仍處在試點階段，沒有形成統一的國家標準，這也使得一些配方顆粒指標成分含量與中藥飲片差別較大，難以控制。同時，企業間同品種的質量標準不統一，臨床等效劑量不一致，也加大了研究的難度。在化學成分和藥理藥效對比研究中發現，兩者存在不等效的現象，究其原因可能是多方面的：首先，在研究方法上，化學成分對比研究中，研究者往往忽略了原料藥本身在化學成分含量上的差異性，因此在研究中應盡量選擇來源批次相同的原料藥制成的配方顆粒和飲片進行研究；其次，不同廠家粉碎、提取、濃縮干燥工藝不同，如常規粉碎與超微粉碎、回流提取與超聲提取、噴霧干燥與冷凍干燥等，均會對其化學成分的含量產生影響，因此需加強提取工藝對藥物含量的對比研究。在探討共煎湯劑與配方顆粒在化學成分是否一致問題上，應提倡采用更加靈敏有效的方法，如組學方法，借助于化學計量學手段不僅能夠快速發現是否有新的化合物產生，同時還能比較兩種劑型指標成分的含量差異，從而更快速全面地顯示兩者化學成分的差異。在配方顆粒與湯劑的劑量換算中，為確保配方顆粒質量穩定有效，需要建立基于全成分分析的質量控制方法，正確計算濃縮比。值得欣慰的是，在臨床療效對比研究中，配方顆粒與中藥湯劑臨床療效相近，證實了中藥配方顆粒作為新的中藥劑型值得進一步的規范和發展。隨著質量標準的不斷規范及化學成分、藥理藥效和臨床療效研究的不斷深入，相信中藥配方顆粒將有更大的發展空間和應用前景。

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ResearchProgressinEquivalenceStudyofTCMDispensingGranuleandTraditionalHerbalDecoction

GUOMingxing，WUCheng，TONGWeihang*

(DepartmentofPharmaceutics，TheGeneralHospitalofthePLARocketForce，Beijing，100088，China)

Traditional Chinese medicine (TCM) dispensing granule is an attempt to reform the traditional herbal decoction，with no need to boiling，easy to adjust，easy to take.Although the study of TCM dispensing granule have been20years，the equivalence of TCM dispensing granule and traditional herbal decoction still lack depth and systematic comparative study，it is difficult to develop a scientific and standardized quality standard system of TCM dispensing granule，the production of TCM dispensing granule is still in the pilot phase.In this paper，the equivalence study of TCM dispensing granule and traditional herbal decoction with chemical compositions，pharmacodynamics and clinical curative effects were reviewed to provide reference for the clinical application of TCM dispensing granule.

TCM dispensing granule；traditional herbal decoction；equivalence

10.13313/j.issn.1673-4890.2016.9.005

2015-07-23)

全軍醫學科技青年培育項目(14QNP072)

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童衛杭，副主任藥師，研究方向：藥品質量控制；E-mail：sonatawh@163.com