我國有毒中藥的研究進展綜述

曹明成，黃泰康

（沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016）

我國有毒中藥的研究進展綜述

曹明成，黃泰康

（沈陽藥科大學，遼寧 沈陽 110016）

目的 為我國有毒中藥的研究提供文獻參考和建議。方法 通過梳理我國對于有毒中藥的界定及毒性藥材的分類，以及中藥產生毒性原因的研究結果，介紹在炮制研究、物質基礎研究、毒理學研究、減毒方法研究、配伍應用及辨證研究方面的進展。結果與結論 對以后的相關研究提出了展望，包括為制訂中藥標準提供現代科學依據、進一步研究有毒中藥的作用原理、毒理芯片技術的應用將促進中藥毒理學的發展、發現有毒中藥增效解毒的應用規律等，同時也對以后研究的進一步深化提出了建議。

有毒中藥；研究進展；綜述；展望

中華民族對中藥有毒的認識最早在《淮南子·修務訓》中已有相關記載，但并未因其有毒而棄之，有毒中藥與一般藥物共同用于治療疾病，是祖國醫學實踐者們經過反復的驗證和實踐的基礎上逐漸形成的理論。作為中醫中藥的重要組成部分，有毒中藥的合理應用為人類攻克頑疾貢獻巨大。正是古人的敢于實踐，積累了豐富的理論經驗，為后人留下了寶貴的財富，我們要繼續把有毒中藥研究進行下去，為維護人類健康作出貢獻。

1 界定及分類

1．1 界定

目前，對有毒中藥的界定主要依據《中華人民共和國藥典》、國家法律法規和最新現代研究發現，對有毒中藥的界定包含以下內容：《中華人民共和國藥典》（2010年版一部）、《中華人民共和國衛生部藥品標準》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標準中注明的毒性藥材；國家中醫藥管理局1992年頒布的28種毒性中藥材；其他已發現有安全問題的藥材[1]。

1．2 藥物毒性概念及中藥毒性分類

古代藥物毒性的含義較廣，認為毒藥是藥物的總稱，毒性是藥物的偏性，是藥物毒副作用大小的標志。而后世本草書籍在其藥物性味下標明的“有毒”“大毒”“小毒”等記載則多指藥物毒副作用的大小。

隨著科學的發展和醫學的進步，對藥物毒性的認識進一步深入，現代對藥物的毒性通常定義為藥物對機體所產生的不良影響及損害性，包括急性、亞急性、亞慢性、慢性和特殊毒性。由于中藥常見一藥多效，所以其不良反應有一定相對性[1]。現代中藥毒性分級多沿襲臨床用藥經驗及文獻記載，分級尚缺乏明確的實驗室數據，目前通用的分級方法多采用《中華人民共和國藥典》的分類方法。

1．3 毒性中藥材的分類

根據《中華人民共和國藥典》，將毒性藥材按毒性強度分為大毒、有毒和小毒3類。

大毒：2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》列為大毒的藥材（10種）；國家中醫藥管理局1992年頒布的28種毒性中藥材（均為大毒）；《中華人民共和國衛生部藥品標準》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標準中注明的大毒、劇毒的藥材。

有毒：2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》列為有毒的藥材（42種）；《中華人民共和國衛生部藥品標準》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標準中注明有毒的藥材。

小毒：2010年版《中華人民共和國藥典（一部）》列為小毒的藥材（31種）；《中華人民共和國衛生部藥品標準》（含藏藥、維吾爾藥、蒙藥分冊）及各省、市地方藥材（包括飲片）標準中注明小毒、微毒的藥材。

其他：已發現有安全性問題的藥材，經評價后按其安全性分類。現發現這類藥材有馬兜鈴、尋骨風、天仙藤、朱砂蓮、千里光等，均為大毒。

2 毒性產生原因

中醫中藥自古講究辨證理論，有毒中藥的毒性成分往往又是其有效成分，因此中藥發生毒性的原因要從多方面考慮。目前的研究主要有以下結論。

臨床使用混亂：有些中藥在臨床使用品種較混亂，中藥材的來源地不明確，外觀上難以分辨，毒性不同的中藥材混于其中，易造成用藥安全問題。如五加皮有南北之分，南五加屬五加科植物，無毒；北五加屬蘿科植物，有毒[2]。

臨床劑量偏差：有毒中藥有效成分的有效量、劑量、致死量等均較接近，臨床使用時應根據不同的病情、患者個體差異及外界環境等因素，劑量也要因時因地因人而異。如苦杏仁作為常用的止咳平喘藥，主要成分是苦杏仁苷、苦杏仁酶和苦杏仁油。口服小劑量后，苦杏仁苷被胃酸或苦杏仁酶分解產生氫氰酸，后者為劇毒之物，而微量的氫氰酸能抑制呼吸中樞從而達到止咳平喘的療效。

過久服藥致毒性成分在體內大量蓄積：對于一些易在體內蓄積、不易代謝的中藥，過久服用勢必會對機體造成損害。如關木通，含有馬兜鈴酸。馬兜鈴酸是致突變劑，可引起染色體損害，長期小劑量服用含馬兜鈴酸藥物，不但可導致慢性馬兜鈴酸腎病（CAAN），還可致癌，特別是泌尿系統癌癥[3]。

忽視炮制或炮制方法不當：中藥材通過炮制，內部的各種成分即發生一系列復雜的理化變化，不少有毒中藥，通過合理炮制，可減少或消除毒性。如附子本身有大毒，通過炮制后可降低其毒性，臨床用于回陽救逆[4]。故是否炮制、怎樣炮制對毒性的影響很重要。

配伍不當：中藥應用時有“相須”“相使”“相畏”“相反”等理論。如附子配干姜、甘草，附子毒性大為減弱；甘草反甘遂，故兩者不宜配伍，否則就會產生毒性[5]。應用中充分利用“相須”“相使”不僅可提高療效，且對有毒中藥有減毒作用，相惡配伍應盡量避免，相反配伍會加劇毒性反應，原則上應禁忌。如“十八反”和“十九畏”中的若干藥物。

忽略禁忌證：中醫用藥要在中醫藥理論指導下，辨證施治，并注意禁忌證。如補虛藥對實邪未盡患者，應予慎用，以免病邪留滯。人參大補元氣、補脾益肺，適用于氣虛證，而實證、熱證但正氣不虛者忌用。如使用中忽略禁忌證，可能會產生毒副作用[6]。

煎煮方法錯誤或劑型不合適：應根據藥物的藥性、毒性特點選擇合適的劑型，中藥有丸、散、膏、湯等多種劑型。如烏頭類藥物含有毒性成分雙酯類生物堿，加熱煎煮變成低毒的烏頭次堿或無毒的烏頭原堿，仍有祛風濕、鎮痛作用，其強心作用也不受加熱的影響，故入湯劑較入丸散毒性小且有效[7]。

特殊患者未注意使用禁忌：使用有毒藥物時，對特殊患者尤其是肝腎功能不全的患者應格外謹慎，因為臨床使用這類藥物后可增加肝腎的排毒負擔，不利于肝腎功能的恢復，有的藥物還對肝腎有直接損害作用，加重肝腎細胞壞死，加速病情惡化。毒性中藥對腎臟疾病患者除了可導致腎組織的損傷外，還會因腎臟排泄功能減弱，毒性物質的潴留而引起蓄積中毒[8]。

3 其他方面的研究進展

3．1 炮制研究

中藥經炮制處理，可使藥物整體上起到轉化、調整和相互協調的效應。對毒性中藥的炮制與中藥毒性之間的關系進行科學分析，通過炮制對中藥的毒性進行科學處理，是目前的一個研究方向。同時，提出了在正確認識和理解中藥炮制和中藥毒性真正含義的前提下，對毒性中藥的炮制，要根據不同情況、不同要求采取不同炮制方法的觀點。

現代研究人員在中醫藥理論基礎上利用現代科學技術，通過系統整理分析，闡明了不同炮制品的功效特長及在辨證論治中的應用規律。對有毒但有效的成分，通過促進成分轉化或適當控制攝入劑量，實現減毒增效目的，如川烏等毒效部分經炮制實現了部分轉化；巴豆等進行淀粉稀釋后保證了用藥的安全有效等[9]。

3．2 物質基礎研究

近年來，在對有毒中藥的研究中，化學、毒理學等現代科學技術與方法逐漸融入其中，并且隨著天然藥物分離技術的進步、溶劑學的發展，對有毒中藥成分的提取變得越來越容易；借助紫外光譜、核磁共振、高效液相色譜等分析方法，對有毒中藥成分的鑒別越來越趨深入、細致。通過較多相關研究的積累，中醫藥界對有毒中藥成分有了規律性的認識。如巴豆，分析出的已知成分包括巴豆油、巴豆苷及生物堿等，并進一步對基于相同極性分離的物質成分群作了更深入的分析，證實巴豆油中含26種組分。

3．3 毒理學研究

毒理學研究成果頗豐，對有毒中藥的主要毒性成分及毒理學作用機制已有較明確的研究，可歸納為金屬元素類、生物堿類、苷類及毒蛋白類。

通過機體對有毒中藥毒性反應的研究，初步闡明某些有毒中藥不同毒性成分的毒理作用及具有的特征性毒性。如生物堿主要是使中樞神經和周圍神經興奮，進而出現麻痹，還可直接作用于心臟，提高心肌興奮性。杜穎等[10]報道，長春新堿可造成神經干損傷，使下肢無力或無法控制。含苷類有毒中藥依據毒理作用和不同作用部位，分為強心苷、含皂苷、含氰苷、含黃酮苷等[11]。含萜及內酯類中藥主要是對局部具有刺激作用，對中樞神經系統產生抑制[12]。這些研究結果都為用藥安全提供了重要參考。

3．4 減毒方法研究

運用傳統炮制、藥物配伍，借助生物化學、有機化學、物理化學等學科技術與方法對有毒成分的理化性質進行干預，如稀釋、破壞及轉化固有毒性成分等，達到調整毒性含量、安全有效用藥的目的。

炮制減毒：中藥可通過炮制來祛除或降低藥物的毒性，通常可通過凈制法、水處理法、炒法、復制法、水火共治法、去油制霜法、水飛法等方法來實現。如巴豆有很強毒性，對皮膚有極大腐蝕性，可通過去油制霜后降低其毒性，以實現臨床的各種應用[13]。

科學配伍減毒：對于有毒中藥，可通過配伍協調藥物的偏性、降低毒性，其主要方法之一是應用七情中的相畏相殺配伍，即運用一種藥物以減輕另一種藥物的毒性或不良反應。如半夏、天南星可通過與生姜配伍降低毒性。

合理用藥減毒：現在很多中藥中毒其實是由于不合理用藥導致。中醫講究辨證論治，體質不同、寒熱虛實不同等會有不同的用藥禁忌，忽略某些禁忌可能會導致藥效不足甚至病情惡化等情況，故加強藥物的合理應用也可減少藥物中毒的情況。

3．5 科學配伍

研究發現，有毒中藥通過科學配伍還可相互發生化學反應，中和毒性成分而達到減毒增效目的，對有毒中藥毒性成分轉化使理化性質發生改變。如白芍與川烏的配伍，配伍后鎮痛作用、抗炎作用等均明顯強于川烏、白芍單用。而毒理研究發現，川烏與白芍配伍后，其半數致死量(LD50)升高，通過使烏頭堿煎出量減少、芍藥苷煎出量增加，為配伍可解川烏毒提供了依據[14]。

對于不同劑量比例配伍的研究也在進行，有學者以動物死亡數和體重增加為觀測指標，用正交試驗的方法揭示了烏頭與半婁貝蘞及反與不反，從量變到質變的規律，證明各組反與不反在于配伍的用量[15]。裴妙榮等[16]用薄層掃描法觀察到，附子配伍甘草后其所含3種有毒烏頭堿含量隨甘草量增加相應減少。

3．6 辨證研究新分支

中醫強調辨證論治理論，發展出“疾病藥動學”“群體藥動學”等分支研究。這些不同病證、藥效、毒效及毒理等研究成果使得學者的思路與方法開始轉變，在以中醫辨病證基礎上，借助現代科技開展研究已引起學術界的重視。如借助代謝物組學的優勢，觀察生物樣品體內變化，發現毒性的化學或生物標志物，從而動態地研究生化過程中內源性和外源性代謝物對毒性的影響；將毒代動力學和毒性研究同時平行進行研究，即在毒代動力學研究中平行設立毒性觀察的衛星組等。這些都為辨證研究有毒中藥進行了有益的探索[9]。

4 展望與建議

4．1 展望

為制訂中藥標準提供現代科學依據：針對中藥毒效物質的復雜性，應用現代化學提取、分離、純化手段，制備研究樣品的標準提取物、藥用部位和毒效成分。并應用紅外光譜(IR)，薄層色譜(TLC)，高效液相色譜(HPLC)，氣相色譜(GC)，毛細管電泳色譜(CE)，紫外光譜(UV)，高效液相色譜－質譜(HPCL－MS)，氣相色譜－質譜(GC－MS)等現代化學分析技術研究有毒中藥毒性物質、藥效物質的表征以及相互間的關系，為制訂國家標準與國際標準提供科學依據[17]。

進一步研究有毒中藥的作用原理：在GLP規范下進行毒理學研究，根據研究對象毒效的情況選擇不同狀態、不同層次的模型，研究其基礎毒性、藥效作用、體內過程、發生機制、量－時－效－毒之間的關系，從而揭示有毒中藥的作用原理[18]。

毒理芯片技術的應用將促進中藥毒理學的發展：借助毒理芯片技術研究中藥毒性，能在基因轉錄表達水平進行準確、快速、高效篩選與安全性評價，使在分子水平了解中藥的作用靶點及方式、代謝途徑等成為可能[19]。

發現有毒中藥增效解毒的應用規律：應用現代多學科的手段，系統研究有毒中藥加工、炮制、制劑、配伍、辨證、用法、用量等對有毒中藥毒性的反應、化學物質和藥效作用的影響，揭示有毒中藥增效解毒的應用規律，為臨床合理用藥提供科學依據[20]。

4．2 建議

進一步加強對有毒中藥的文獻研究和整理，建立數據庫：將近現代有明確以及明顯治療效果的有毒中藥運用病例進行整理、分類、統計，可將古今劑量、服用方法進行對比，包括古方驗證和臨床經驗總結的信息。同時，對于失敗致殘、致死病例也應查找、記錄、整理、分類、統計。建立有毒中藥的數據庫，供醫學研究工作者查詢和指導臨床合理用藥。

進一步加強有毒中藥相關性研究：有毒中藥的毒效相關性基礎研究已成為中藥產業可持續發展亟待解決的重大問題，目前我國國家自然科學基金資助有毒中藥的毒效相關性基礎研究的實踐也在積極開展，有些學者的研究建議非常實際。王君明等[17]建議，可從加強毒性物質基礎及機制研究，藥效物質基礎及作用機制研究，毒效相關性研究和減毒或（和）增效研究等方面著手。

加強對有毒中藥的安全性評價研究，進行不良反應監測：目前對有毒中藥的安全性問題的研究，我國學者已經從中藥藥效組分學、中藥毒代動力學、中藥代謝組學和中藥生物技術幾方面著手，但仍存在許多問題，可借鑒國外藥物安全性評價方法，進一步完善有毒中藥不良反應的報告制度，建立中藥不良反應數據庫，并進一步加強中藥不良反應的流行病學研究和毒理學研究[21]。

加強有毒中藥在疑難雜癥上的應用研究：現代中醫師在腫瘤、風濕病等重癥、疑難雜癥也經常使用有毒中藥且療效奇特。目前我國在應用有毒礦物性中藥治療難治病方面取得的一個重大突破就是中藥雄黃（砷制劑）有效地治療白血病。美國食品藥物管理局(FDA)于2000年正式批準治療白血病的砷制劑上市銷售[22]。有毒中藥是偏性比一般中藥大很多的藥，重要是應用偏性調節人體平衡從而達到治療的效果，普通中藥偏性相對較小，只能治療常見疾病，而那些疑難雜癥的治療，必須依靠偏性較大的有毒中藥。因此在疑難雜癥治療方面對于有毒中藥的研究很有價值。

[1]楊軍宣．常用有毒中藥現代研究與應用[M]．北京：科學出版社，2014：40．

[2]白曉菊，趙 燕．試論有毒中藥的合理應用[J]．中國藥物警戒，2009，6（9）：526－529．

[3]袁何永．由馬兜鈴酸致腎病談中藥對腎的毒副作用[J]．廣東藥學，2003，13（3）：59－61．

[4]葉定江 ．中藥炮制學[M]．上海：上海科學技術出版社，2004：263－269．

[5]張國燕，張 洋，尚 軍．有毒中藥與中藥毒性發生的原因[J]．青海民族大學學報：教育科學版，2010（5）：52－54．

[6]束 芳．有毒中藥的管理還須加強[J]．中國藥業，2007，16（16）：52．

[7]王 彥，江 磊．淺談如何正確認識和使用有毒中藥 [J]．中國中醫藥現代遠程教育，2008，6(2)：15－18．

[8]韓 強 ．淺談毒性中藥的應用[J]．中草藥，2008，39（1）：155－156．

[9]王學峰，朱思佳．有毒中藥研究現狀與展望[J]．華北煤炭醫學院學報，2010，12（3）：325－326．

[10]杜 穎，賀 慶，張 瀟，等．長春新堿神經毒性的探索研究[J]．藥物分析雜志，2008，28（6）：861－864．

[11]張東玲，張秀英．中藥毒理學的研究進展[J]．中獸醫醫藥雜志，2005，24（1）：51－53．

[12]笪紅遠．中藥毒理學研究進展[J]．中藥藥理與臨床，2005，21（6）：87－89．

[13]王鳳珍，陳曉紅．醫院應高度重視毒性中藥的炮制和調配[J]．中國藥業，2002，11（11）：17．

[14]李晉奇，王 嵐．川烏配伍白芍的現代臨床應用與藥理研究淺析[J]．中醫藥學刊，2003，21（12）：2 013－2 014．

[15]關天增，孫順霖，常洪志，等．“半婁貝蘞芨攻烏”的實驗研究[J]．河南中醫藥學刊，1994，9（5）：28－29．

[16]裴妙榮，梁秀和，廖 暉，等．薄層掃描法對四逆湯配伍作用的化學分析[J]．中成藥，1993，15（6）：33－35．

[17]王君明，崔 瑛．有毒中藥的現代研究思路[J]．中醫學報，2012，27（7）：844－845．

[18]王宇光，馬增春，梁乾德，等．中藥毒性研究思路與方法[J]．中草藥，2012，43（10）：1 875－1 879．

[19]孫 蓉，張麗美，王 莉，等．毒理芯片技術在中藥毒理學研究中的應用及前景[J]．中國藥物警戒 2008，5（3）：158－161．

[20]梁學政，吳昭璇 ．毒性中藥的研究近況[J]．中國藥業，2010，19（16）：70－72．

[21]袁曉燕 ．中藥不良反應原因分析與對策[J]．中國藥業，2008，17（18）：55－56．

[22]唐 敏，傅楠楠，黃世林．中藥含砷藥劑治療白血病的研究概況[J]．中國療養醫學，2009，18(11)：1 008－1 010．

R288

A

1006－4931(2016)02－0009－05

曹明成（1962－），男，漢族，安徽合肥人，博士研究生，主任中藥師，研究方向為社會藥學，（電話）024－23986543；黃泰康，男，研究員，博士研究生導師，研究方向為社會藥學，本文通訊作者，（電子信箱）iwenwen＠sina．com。

2015－07－23；

2015－09－14)