血必凈注射液對重癥肺炎輔助治療價值的研究進展

王金來 陳洋 馬利軍

·綜述·

血必凈注射液對重癥肺炎輔助治療價值的研究進展

王金來 陳洋 馬利軍

合理的抗菌藥物應用及機械通氣、營養支持治療的完善,對重癥肺炎的治療仍不能取得滿意的臨床效果。血必凈注射液是在“菌毒炎并治”理論基礎上研制的中藥成方,不僅有抗炎作用,還可以改善凝血功能、調節免疫、緩解組織損傷等作用,因此輔助治療重癥肺炎可能會取得良好效果。現將血必凈注射液對重癥肺炎輔助治療價值及研究進展做以下綜述。

血必凈； 重癥肺炎； 免疫平衡；輔助治療

肺炎是臨床最常見的感染性疾病,具有較高的患病率和死亡率。據統計,近10%成年人會患社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia,CAP),住院治療的CAP患者死亡率為5%～14%,入住ICU的患者死亡率更是高達30%［1］。其主要原因是重癥肺炎患者多合并多重耐藥菌感染,且均伴有強烈的炎癥反應、氧化應激、免疫紊亂、凝血功能障礙及多個臟器功能衰竭。

1 重癥肺炎的病理生理學機制

1.1 肺組織局部改變 病原體進入肺組織以后,病原微生物結構即病原體相關分子模式(PAMP)與各種模式識別受體(PRR)結合,觸發炎癥細胞內信號級聯反應產生炎性細胞因子［2］。隨后,激活的巨噬細胞和嗜中性粒細胞等被募集,清除病原體。然而,死亡后的病原微生物和受損傷細胞會持續釋放PAMP和DAMP(損傷相關分子模式),產生過多細胞因子、趨化因子等,導致不受控制的免疫細胞聚集和激活,過度激活補體和凝血因子,最終使肺血管內皮屏障破壞,產生肺水腫和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)［3］。

氧化應激反應也是肺組織損傷的重要原因。正常情況下,機體活性氧和抗氧化系統之間處于平衡狀態。重癥肺炎時機體內氧化應激反應明顯升高,產生過多的氧自由基,通過一系列作用引起肺組織損傷［4］。

1.2 凝血系統障礙 肺炎時,肺組織局部凝血系統由組織因子驅動激活,形成纖維蛋白產物沉積于肺泡間隔從而控制肺泡感染［5］。正常情況下,血液循環中存在有很少量的組織因子。重癥肺炎時肺泡巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞表面都可以表達組織因子釋放入血導致全身凝血系統激活進而形成血栓,甚至出現彌散性血管內凝血(DIC)。

1.3 多臟器損傷 重癥肺炎患者體內大量的炎性因子、氧自由基及病原體釋放的毒素、酶類或發生自身免疫反應可直接導致臟器細胞損傷。肺通氣和換氣功能障礙,機體缺氧及二氧化碳潴留,肺小靜脈反射性收縮誘導形成肺動脈高壓,引發微循環障礙［6］。導致各臟器細胞缺氧性損傷,發生細胞內酸中毒,破壞細胞膜通透性,進而出現各臟器功能不全。對于心臟形成的肺動脈高壓導致右心負荷加重,進一步加重心功能衰竭。胃腸道黏膜上皮細胞缺血、缺氧損傷的同時,細胞代謝障礙使胃酸、膽汁等分泌排出障礙,溶菌酶產生減少,細菌過度繁殖,腸道微生態失調,致病菌或條件致病菌大量繁殖,并產生大量代謝產物和內毒素,對胃腸道造成二次損傷,且會導致腸道菌群移位,進而加重感染。

2 血必凈注射液成分及作用

血必凈注射液主要是由紅花、丹參、赤芍、當歸、川芎等五味藥組成,在“菌、 毒、 炎并治”的理論指導下在古方血府逐瘀湯的基礎上研制而成,主要活性成分包括芍藥苷、紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸等,具有活血化瘀、解毒散結、通經活絡的功效。能夠行氣活血改善微循環,促進體內痰液、炎癥介質、 內毒素的排除,調節免疫機能,緩解組織損傷,恢復臟器功能。近年來,血必凈注射液中的活性化學成分及作用逐漸被明確［7］。

3 血必凈注射液對重癥肺炎的輔助治療研究

3.1 減輕炎癥反應 過度的炎癥反應是重癥肺炎產生的基礎。血必凈注射液可以調節促炎及抗炎因子的產生,調控細胞表面炎癥反應相關標志物的表達,如Toll樣受體(TLR)等。文獻報道,血必凈注射液對重癥肺炎患者有一定的抗炎和改善預后作用。一項小規模的隨機對照試驗結果顯示［8］,血必凈注射液可以抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素6 (IL-6)、 白介素8(IL-8)等炎癥因子的分泌。這與高延秋等［9］的研究結果一致。Toll樣受體和PAMP結合會激活抗原提呈細胞(APC)的活性,表達出多種細胞因子和共刺激分析,參與到特異性免疫應答的啟動中。TLR2對細菌的肽聚糖以及脂蛋白能夠進行識別,TLR4能夠識別脂多糖以及熱休克蛋白,在感染的發生發展過程中起到關鍵作用［10］。李大偉等［11］的研究顯示,相較對照組,血必凈注射液治療可以顯著降低外周血單核細胞中TLR2mRNA和TLR4mRNA表達及血清IL-6和TNF-α水平(P＜0.05)。NF-KB是最重要的調控炎癥反應通路,參與多種早期快反應基因的表達。已有研究認為,血必凈通過抑制外周血單核細胞NF-KB DNA結合活性抑制NF-KB活化,進而降低TNF-α、降鈣素原(PCT)、C-反應蛋白(CRP)等炎癥介質的釋放,降低炎癥反應導致的組織損傷［12］。高遷移率族蛋白1(HMGB1)是一種晚期促炎因子,已有研究表明［13］,血必凈注射液可以抑制HMGB1的mRNA表達,進而減輕炎癥反應。

3.2 抗氧化應激反應 氧化應激反應時產生大量氧自由基,這是重癥肺炎對肺組織及各臟器系統損傷的重要原因。研究結果顯示［14］,對ARDS患者加入血必凈治療72 h后,治療組比對照組血清超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的含量高 (P＜0.05)。SOD、GSH-Px為特異性氧自由基清除酶,顯示機體的氧自由基清除能力。丙二醛(MDA)是脂質過氧化物反應的主要代謝產物之一,可反映氧化應激反應的水平。丁煒等［15］的隨機對照試驗也表明,血必凈注射液治療可以明顯增強SOD活性、降低MDA水平。

3.3 改善凝血功能 內毒素和炎癥因子可以誘發產生大量組織因子,激活外源性凝血途徑,進而激活內源性凝血途徑,并最終導致DIC,出現膿毒性休克。這是重癥肺炎死亡率較高的原因之一。血必凈注射液治療短時間內即可延長凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT),降低纖維蛋白原(Fib) ,改善凝血功能［16］。而另一項涉及14項隨機對照試驗的薈萃分析結果表明［17］,血必凈注射液顯著提高血小板數量,縮短APTT、PT及凝血酶時間(TT),但對于Fib變化無明顯影響。總之,血必凈注射液可以通過改善凝血功能障礙,改善重癥肺炎患者預后,降低死亡率。

3.4 改善循環 重癥肺炎多合并膿毒性休克、血流動力學異常、微循環灌注不足。血必凈注射液的使用可以減少血管活性藥物使用,使平均動脈壓明顯回升。然而,血必凈注射液的應用對于微循環灌注檢測指標盡管有改善趨勢［18］,但需進一步大樣本的隨機對照試驗證實。

3.5 免疫平衡 感染發生后［19］,病原體刺激T淋巴細胞和B淋巴細胞產生自身抗體,繼而破壞正常 T淋巴細胞亞群的Th1/Th2 比例,使Th2 亞群功能占優勢,導致機體免疫功能減低,免疫調節功能發生紊亂,產生自身免疫反應。有研究表明［20］,血必凈注射液可有效提高外周血CD14+單核細胞HLA-DR表達率,調節免疫平衡。

4 小結

血必凈注射液具有活血化瘀、 解毒散結、 通經活絡的功效。可改善微循環,促進體內痰液、炎癥介質、內毒素的排除,調節免疫機能,緩解組織損傷,恢復臟器功能。重癥肺炎的發生機制復雜,產生的并發癥較多,治療難度大,恰當的應用血必凈注射液,可改善重癥肺炎患者預后,降低死亡率。然而,血必凈注射液的使用時機、用量、療程有待于進一步臨床試驗。

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2015-11-20］

450000 鄭州大學(河南省人民醫院)

馬利軍