貝伐珠單抗聯合化療致降結腸造瘺口出血1例

貝伐珠單抗聯合化療致降結腸造瘺口出血1例

楊典麗1*，苗苗2，劉俊2#(1.蕪湖市第一人民醫院藥劑科，安徽 蕪湖241001； 2.皖南醫學院弋磯山醫院藥劑科，安徽 蕪湖241001)

貝伐珠單抗為重組人源化抗血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的單克隆抗體，于2010年2月在我國上市，適用于轉移性結直腸癌患者的治療。目前，貝伐珠單抗主要與以氟尿嘧啶為基礎的藥物聯合化療，由于其在我國上市時間不長，故其安全性有待于進一步評價。現報道1例貝伐珠單抗聯合化療導致降結腸造瘺口出血的病例。

1病例資料

某男性患者，65歲，因“直腸癌術后3年余，復發多周期化療后5 d，腹痛、造瘺口出血1 d”于2015年2月16日入院。否認既往有高血壓病、糖尿病、腎病及血液系統疾病等慢性病史，否認食物、藥物及其他過敏史。2011年12月，因直腸占位行直腸癌根治術，術后病理檢查示：直腸中分化腺癌，侵達外膜脂肪，腸周淋巴結內未見癌轉移(0/1)。遂行6個周期化療，應用奧沙利鉑200 mg、靜脈滴注、第1日+卡培他濱1.5 g、口服、1日2次、第1～14日(XELOX方案)。2014年1月，腹部CT檢查提示：腫瘤復發；核素全身骨顯像提示：腫瘤骶骨轉移。遂接受“直腸癌切除術+降結腸造瘺術”，術后給予1個周期的XELOX方案化療(同前)。并于2014年3月接受盆腔調強放射治療，腫瘤靶區體積為6 270 Gy/28 f，臨床靶區體積為4 700 Gy/28 f。隨后口服替吉奧50 mg、1日2次、第1～14日，維持治療。2014年11月，PET-CT檢查提示：腫瘤局部復發，侵犯右輸尿管、腹膜轉移、骨轉移。遂行5個周期貝伐珠單抗400 mg、靜脈滴注+伊立替康280 mg、靜脈滴注、第1日+亞葉酸鈣400 mg、靜脈滴注、第1日+氟尿嘧啶750 mg、靜脈注射、第1日+氟尿嘧啶4 500 mg、靜脈泵入持續46 h、第1日(FOLFIRI方案)進行化療，并給予升高白細胞、血小板等對癥治療，于2015年2月11日結束化療。化療過程順利，未出現嚴重不良反應，復查血常規未見異常。化療結束后第4日，患者無明顯誘因出現腹痛，為持續性絞痛，大便后疼痛稍緩解。次日疼痛加劇，造瘺口出血，為暗紅色，出血量約50 ml，遂急診入院。給予禁食、補液、營養支持等對癥治療后，腹痛緩解，次日大便顏色轉黃，準予出院。

2討論

貝伐珠單抗以VEGF為靶點，與內源性VEGF競爭性地結合VEGF受體，抑制血管內皮細胞的有絲分裂，增加血管通透性，減少新血管的生成，阻斷腫瘤細胞生長所需的血氧及其他營養物質的供應，從而延緩腫瘤的生長和轉移，發揮抗腫瘤作用[1]。貝伐珠單抗的嚴重不良反應主要包括胃腸道穿孔、瘺和出血。其中，出血主要為腫瘤相關性出血，其次為皮膚和黏膜出血，出血總發生率為0.4%～6.5%。貝伐珠單抗引起出血的確切機制尚未清楚，研究結果表明，其阻斷VEGF通路后，使血管內皮細胞的更新和修復功能受損，致血管內皮細胞的結構和功能受損，使機體易于出血[2]。1項文獻薈萃分析結果顯示，接受貝伐珠單抗聯合化療的不同實體瘤患者3級及以上出血事件的發生率明顯增加，相關性危險因素包括腫瘤組織學類型(鱗狀細胞組織)、放射治療、聯合用藥(抗炎、抗風濕、抗凝血藥)、藥物劑量、給藥時間及潛在疾病等[3]。貝伐珠單抗引起消化道出血已有較多報道。Kabbinarar等[4]研究結果表明，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣組、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗(5 mg/kg)組、氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗(10 mg/kg)組患者短暫鼻出血發生率分別為11%、46%和53%，其中，氟尿嘧啶/亞葉酸鈣+貝伐珠單抗(10 mg/kg)組患者嚴重胃腸道出血發生率為9%。國內報道了1例患者行乙狀結腸癌造瘺術后31 d給予貝伐珠單抗聯合化療致乙狀結腸癌造瘺口出血，并認為貝伐珠單抗可影響術后傷口愈合，導致造瘺口出血[5]。

本例患者接受5個周期貝伐珠單抗+FOLFIRI方案化療后出現造瘺口出血，與貝伐珠單抗的使用存在時間關聯性，符合該藥已知的不良反應表現，且排除伊立替康和氟尿嘧啶對血小板抑制導致出血的可能，故明確出血為貝伐珠單抗所致。患者約術后11個月才使用貝伐珠單抗，故該出血與傷口愈合的關聯性不大，可能與消化道出血有關。此外，可能還合并誘發因素，其為老年患者，在使用貝伐珠單抗前接受過放射治療，原發腫瘤破潰亦可誘發出血。因此，臨床醫師用藥前應對高危因素進行評估，關注特殊人群，降低用藥風險。

參考文獻

[1]Boehm S，Rothermundt C，Hess D，et al.Antiangiogenic drugs in oncology：a focus on drug safety and the elderly-a mini-review[J].Gerontology，2010，56(3)：303-309.

[2]Cassidy J，Clarke S，Díaz-Rubio E，et al.XELOX vs FOLFOX4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer：NO16966 updated results[J].Br J Cancer，2011，105(1)：58-64.

[3]Hang XF，Xu WS，Wang JX，et al.Risk of high grade bleeding in patients with cancer treated with bevacizumab：ameta analysis of randomized controlled trials[J].Eur J Clin PharmacoI，2011，67(6)：613-623.

[4]Kabbinarar F，Hurwitz HI，Fehrenbacher L，et al.Phase Ⅱ，randomized trial Comparing bevacizumab plus fluorouracil(FU)/leucovorin(LV)with FU/LV alone in patients with metastatic colorectal cancer[J].J CIin Oncol，2003，21(1)：60-65.

[5]張文，唐琳，張鑒.貝伐珠單抗聯合化療致直乙結腸癌造瘺口出血1例[J].藥學服務與研究，2013，13(2)：132，146.

中圖分類號R969.3

文獻標志碼C

文章編號1672-2124(2016)05-0720-01

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.055

(收稿日期：2015-09-01)