臨床藥師參與非小細胞肺腺癌口服厄洛替尼致皮疹的藥學監護

李曉蘭

(焦作市第二人民醫院藥學部，河南 焦作　454001)

臨床藥師參與非小細胞肺腺癌口服厄洛替尼致皮疹的藥學監護

李曉蘭*

(焦作市第二人民醫院藥學部，河南 焦作454001)

摘要目的：了解靶向抗腫瘤藥厄洛替尼在藥物治療過程中引發藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)的特點及規律。方法：介紹臨床藥師參與非小細胞肺腺癌患者口服厄洛替尼致皮疹患者的病例，分析抗腫瘤藥治療方案、ADR監測及處理，評估抗腫瘤藥使用后皮疹的發生情況。結果與結論：臨床藥師通過運用所學的藥學知識，結合抗腫瘤藥的藥動學特點，參與厄洛替尼致皮疹的藥物治療，為臨床醫師提供合理的用藥方案，為患者講解藥學知識、用藥注意事項及ADR的防范措施，與醫護人員協作，能發揮專業特長，更好地為患者服務。

關鍵詞臨床藥師； 厄洛替尼； 皮疹； 藥學監護

厄洛替尼(erlotinib)為靶向抗腫瘤藥，可特異性地針對腫瘤細胞作用，抑制腫瘤的形成和生長。其在國際及國內肺癌指引中均被列為治療非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)的二線藥物[1]，主要作用機制為通過與人表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的酪氨酸激酶相結合，抑制EGFR的信號傳導途徑，誘導癌細胞凋亡，從而起到阻止細胞增殖的作用。皮疹是使用厄洛替尼最主要的藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)之一，其中3、4級皮疹的發生率為9%[2]。本研究通過對NSCLC患者口服厄洛替尼后出現皮疹過程的觀察，討論厄洛替尼常見的ADR及藥學監護、個體化用藥方案，為臨床合理用藥提供參考。

1病例資料

某男性患者，76歲，身高174 cm，體質量68 kg。半個月前因咯血，呈間斷性，為痰中帶血或血痰，量少，無發熱、咳嗽、胸悶、胸痛等癥狀，于當地醫院輸液治療，咯血未緩解。行胸部CT示：(1)右肺下葉陳舊性結核；(2)雙側胸膜增厚；(3)心影增大。行CT引導下經皮肺穿刺病理提示：肺腺癌。規律生物治療+靶向治療3次，病情好轉。2015年4月30日，門診診斷為右肺腺癌并雙肺多發轉移。患者一般情況良好，睡眠好，大、小便無明顯異常，體質量無明顯異常。體格檢查：體溫(T)37.0 ℃，脈搏(P)60次/min，呼吸(R)20次/min，血壓(BP，收縮壓/舒張壓)120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；全身皮膚黏膜無黃染，淺表淋巴結未捫及腫大；眼瞼無水腫，瞼結膜正常，唇無紫紺，咽無充血，扁桃體無腫大。胸廓對稱，左下肺叩診濁音，余肺叩診清音，聽診左下肺呼吸音消失，余肺呼吸音清，無胸膜摩擦音。心臟各瓣膜未聞及明顯雜音。腹平軟，無壓痛，肝脾未觸及，雙下肢無水腫，余查體未見明顯異常。生理反射存在，病理反射未引出。入院后，血常規(2014年5月1日)：白細胞計數8.6×109/L，紅細胞計數4.3×1012/L，血紅蛋白131 g/L，血小板計數207×109/L，中性粒細胞比例65.1%，淋巴細胞比例21.3%，單核細胞比例%9.7，紅細胞壓積39.9%，余指標無異常。胸部CT(2014年4月27)：右下肺可見一高密度腫塊影，邊緣可見分葉。兩肺可見多發類圓形結節影。縱膈內可見多發淋巴結增大。兩側胸膜腔未見異常密度影。提示：右下肺占位并兩肺轉移灶，縱膈淋巴結增大。與3月4日肺片比較變化不明顯。

2主要藥物治療經過

患者入院后完善血常規、血生化、影像學等相關檢查，2014年5月2日行規律性生物治療+靶向藥物治療。細胞因子活化殺傷(CK)細胞注入治療，醫囑給予厄洛替尼片(特羅凱)120 mg/次、口服、1日1次。臨床藥師建議口服厄洛替尼單藥用于NSCLC的推薦劑量為150 mg/日。由于厄洛替尼口服150 mg劑量時其生物利用度大約為60%，用藥4 h后可達到血漿藥物峰濃度，該藥單用應至少在進食前1 h或進食后2 h服用。患者最好在飯后2 h服用厄洛替尼，以確保該藥在體內達到最大吸收，醫師采納了該建議。2014年5月8日，患者自訴口服厄洛替尼1周，四肢及軀干可見散在的面積大小不等的皮膚紋狀、紅色、凸出皮膚表面的皮疹，伴皮屑，不伴瘙癢，用藥2周后患者見頭部、面部、頸部皮膚裸露處亦出現皮疹，呈丘疹樣片狀分布，不伴瘙癢，給予口服氯雷他定片，療效不佳，后皮疹逐漸增多，四肢及軀干逐漸加重并伴有滲液，呈漿液性滲出，覆有黃厚痂，軀干自行外用爐甘石洗劑，病情控制不理想，分析患者的藥物治療情況，考慮為厄洛替尼引起的ADR。藥師建議暫不停藥，給予厄洛替尼減量至1次100 mg、口服應用，靜脈注射葡萄糖酸鈣注射液10 ml、立即靜脈推注，口服氯苯那敏片1次4 mg、1日1次，觀察患者的病情變化，醫師采納。次日，觀察患者的四肢、軀干及面部丘疹面積有所減小，丘疹顏色變淡，滲液結痂明顯減少，精神飲食均可。臨床藥師告知患者慎用肥皂清洗皮膚，禁用酒精擦洗，減少暴露于日光的時間，勿抓撓以防止感染。藥物治療期間注意監測肝、腎功能，完成第1周期化療，患者病情好轉后出院。

3藥學監護

厄洛替尼作為NSCLC的二線治療藥物，為一種1型EGFR酪氨酸激酶拮抗劑。其主要作用機制通過與三磷酸腺苷競爭性結合EGFR的酪氨酸激酶的胞內區催化部分，抑制磷酸化反應，阻滯增值性信號傳導，從而抑制腫瘤的生長。該藥口服后大約60%被人體吸收，血清峰值出現于4 h后。藥物半衰期為36 h，在食物的作用下，其生物利用度幾乎為100%[3]。主要通過親環素3A4代謝途徑清除。其在體內主要經過肝臟代謝，其中83%通過糞便、8%通過尿液排出。有研究[4]顯示其清除率與年齡、性別、體質量無明顯關系。該藥為第2個被美國食品藥品監督管理局批準的表皮生長因子受體氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)，目前已被我國原食品藥品監督管理局批準用于晚期NSCLC[5]的二線治療。

該患者的藥學監護要點主要是厄洛替尼的ADR以及與其他藥物的相互作用。該患者口服厄洛替尼片1次150 mg、1日1次，用藥至第6日全身四肢及軀干皮膚多處出現散在、面積大小不等的丘疹樣紅斑，靜脈注射葡萄糖酸鈣、口服氯苯那敏，3 d后癥狀基本消失。皮疹是表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑主要的ADR之一，其發生率約為76%[6]，多為1或2度，無需中斷用藥即可處理。這種皮疹的主要特點是膿皰性斑丘疹，一般發生在治療后7～14 d，中位時間為8 d，可自然消退或消退后再次出現，在治療過程中呈可逆性改變，可因治療中止而消失。皮疹發生的部位主要在面部和上身，類型除了主要表現為膿皰性斑丘疹外，還可出現腹瀉、皮膚干燥、指甲改變如甲溝炎，毛發生長異常如禿頭癥，睫毛粗長癥。目前，厄洛替尼相關皮膚ADR的發生機制尚未完全明確，通常認為對濾泡以及濾泡間細胞表皮生長信號傳導通路的干擾是關鍵原因[7]。皮疹通常在治療開始后7～10 d出現，可自愈和再現，可隨治療結束而消失，對癥治療后也可緩解。對于輕度皮疹患者伴有感染者，需給予紅霉素軟膏或口服四環素類藥[8]；2度以上皮疹患者，在輕度藥物治療的基礎上可口服氯雷他啶片及使用糖皮質激素治療。3度皮膚ADR治療失敗，只有皮膚反應持續2～4周仍無法消除時，才可采取最后的選擇即減量或停用厄洛替尼[9-10]。停藥期間，對皮疹的治療不能停止，因為可能持續很長時間。部分患者僅需暫時停藥，待皮疹改善后即可繼續用藥。有研究結果顯示，厄洛替尼有較高的皮疹發生率，且皮疹可作為臨床獲益的信號[11]，皮疹可作為厄洛替尼療效的評價指標。對于不同程度的皮疹與厄洛替尼治療晚期NSCLC有效率之間存在一定的相關性，皮疹較重患者有效率較高，3度皮疹患者無進展生存的時間長于其他患者[12]。另外，原發性皮疹伴感染的患者在臨床上也不少見。其主要原因是由于病原體直接侵入皮膚而引發，膿皰病患者細菌培養多為金黃色葡萄球菌。若不及時干預，會延長患者的藥物治療時間，延緩病程，甚至危及患者生命。藥物治療方案可局部應用紅霉素軟膏、口服四環素類藥，對于耐藥或療效不明顯的患者建議及時留取病原學標本，依據藥物敏感性試驗結果合理調整抗菌藥物。

腹瀉為厄洛替尼的另一個常見ADR，其發生率為35%～56%[13-14]，多為一過性，大多數可用洛哌丁胺對癥處理。治療方案：癥狀初期時給予洛哌丁胺1次4 mg，然后每2～4 h給予2 mg，直至腹瀉癥狀停止12 d后停藥。洛哌丁胺治療無效或伴有脫水的嚴重腹瀉患者，可能需要對厄洛替尼進行減量或暫停用藥。對于老年患者，有時只是輕度腹瀉，但仍引起脫水，因此適當補液十分重要。對重度腹瀉、已導致脫水或病情有惡化趨勢的患者，應考慮暫停用藥，并采取適當的對癥處理，如靜脈補液[15]。經以上處理，患者大多能耐受ADR。

藥師應告知患者ADR發生的可能性，一但發生不必緊張，積極采取措施對癥治療。飲食方面宜清淡，避免油膩、辛辣刺激性食物，以減輕胃腸負擔，多食水果、蔬菜纖維豐富的食品，多食瘦肉、魚肉高蛋白飲食。生活上注意保暖，避免著涼。室溫要適宜，溫度不可過高，如果干燥室內可放置加濕器，嚴重皮膚反應的患者需要減少劑量和暫時停藥。注意慎用外用藥，可應用不含酒精及刺激性成分的潤膚霜或腎上腺皮質激素，必要時可口服抗組胺藥進行抗過敏治療。

總之，臨床藥師作為臨床藥物治療團隊中的重要一員，能充分運用自身所掌握的藥學基礎知識，結合抗腫瘤藥的藥動學特點、ADR及用藥監護，為臨床醫師提供合理的用藥依據，協助醫師制訂個體化用藥方案，為患者講解藥學知識、用藥注意事項及ADR的防范，提高患者用藥的依從性。臨床藥師與醫護人員協作，能發揮專業特長，更好地為患者服務。

參考文獻

[1]吳一龍，蔣國梁，陸舜，等.中國肺癌臨床指南[M].北京：人民衛生出版社，2007：73-74.

[2]劉小群，喬田奎.厄洛替尼對人肺腺癌A549細胞的放射增敏作用[J].中華腫瘤雜志，2013，35(11)：819-823.

[3]安用恒，丁愛萍，梁軍.腫瘤合理用藥[M].2版.北京：人民衛生出版社，2009：230-232.

[4]黃逸生，楊衿記，楊艷，等.皮疹與厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌療效相關性研究[J].中國癌癥雜志，2009，19(9)：689-692.

[5]侯曉茹.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察及毒副作用分析[J].中國醫藥指南，2013，11(30)：505-506.

[6]黃逸生，楊衿記，黃玉娟，等.厄洛替尼二、三線治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國肺癌雜志，2009，12(5)：412-416.

[7]顧愛琴，熊麗紋，王慧敏，等.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌92例臨床觀察[J].中國肺癌雜志，2009，12(12)：1305-1307.

[8]張華勇，吳烜，李俏敏，等.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性研究[J].中國實用醫藥，2011，6(6)：24-26.

[9]葛明華，凌志強，譚卓，等.表皮生長因子受體在涎腺腺樣囊性癌中的表達及其在腫瘤侵襲中的作用[J].中華腫瘤雜志，2012，34(4)：278-280.

[10]文潔，熊杰，王偉鋒，等.射線聯合嵌合啟動子介導的自殺基因對腫瘤細胞的靶向殺傷作用.中華腫瘤雜志，201l，33(4)：245-250.

[11]湛永滋，黃昌杰，黃劍峰.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床觀察[J].腫瘤防治研究，2010，37(4)：461-462.

[12]王同杉，孫婧，高雯，等.厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌的臨床研究[J].中國肺癌雜志，2009，12(12)：1287-1290.

[13]Perez SR.Rash as a surrogate marker for efficacy of epidermal growth factor receptor inhibitors in lung cancer[J].Clin Lung Cancer，2006，8(Suppl)：S7-S14.

[14]Paz-ares L，Sanchez JM，Carcia VA，et al.A Prospecitive phase Ⅱ trial of erlotinib in advanced non-small cell lung cell(NSCLC)patients(P)with mutation in the tyrosine kinase(TK)domain of the epidermal growth factor receptor：EGFR[J].J Clin Oncol，2006，24(18S)：369-375.

[15]高文斌，韓傳軍，張曉晨，等.厄洛替尼致肺癌患者相關性皮疹的臨床治療[J].中華肺部疾病雜志，2012，5(4)：315-317.

Pharmaceutical Care for Non-small Cell Lung Cancer Patients with Skin Rash Induced by Oral Erlotinib by Clinical Pharmacists

LI Xiaolan

(Dept.of Pharmacy, Jiaozuo the Second People’s Hospital, Henan Jiaozuo 454000, China)

ABSTRACTOBJECTIVE：To investigate the regulations and characteristics of adverse drug reactions (ADRs) induced by targeted anti-tumor drugs erlotinib. METHODS: The clinical pharmacists participated in the treatment of non-small cell lung cancer patients with skin rash induced by oral erlotinib, analyzed the therapeutic regimen of anti-tumor drugs, monitoring and control of ADRs, and evaluated the incidence of skin rash induced by anti-tumor drugs after administration. RESULTS & CONCLUSIONS: Through the pharmaceutical knowledge combined with pharmacokinetics of anti-tumor drugs, the clinical pharmacists participated in the therapeutic regimen of skin rash induced by oral erlotinib, assisted the clinicians to formulate rational therapeutic regimen, and communicated with the patients about the pharmaceutical knowledge, attention of rational drug use and provision of ADRs. Meanwhile, when together with the medical staffs, the clinical pharmacists can give full play to the professional expertise, and provide better service for the patients.

KEYWORDSClinical pharmacists; Erlotinib; Skin rash; Pharmaceutical care

中圖分類號R969.3

文獻標志碼A

文章編號1672-2124(2016)05-0697-03

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.05.045

(收稿日期：2015-10-08)

*藥師。研究方向：臨床藥學。E-mail：627825976@qq.com

*主管藥師，碩士研究生。研究方向：臨床藥學。E-mail：happyvivid@163.com