多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效相關基因多態性研究進展

盧 進，萬麗麗，郭 澄，3

（1．上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233； 2．上海交通大學藥學院，上海 200233；3．上海交通大學醫學院，上海 200233）

多奈哌齊治療阿爾茨海默病的療效相關基因多態性研究進展

盧 進1，2，萬麗麗1，3，郭 澄1，2，3

（1．上海交通大學附屬第六人民醫院，上海 200233； 2．上海交通大學藥學院，上海 200233；3．上海交通大學醫學院，上海 200233）

目的綜述多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病（AD）的療效相關基因多態性的研究進展，為其療效相關研究及臨床合理使用提供參考。方法檢索PubMed及CNKI等數據庫中關于影響多奈哌齊治療AD相關療效的影響因素，分析與多奈哌齊療效相關的基因多態性特征。結果與結論多奈哌齊臨床治療個體差異大的主要原因可能與遺傳因素密切相關。其中CYP2D6，CY3A4，APOE，ESR1，BCHE，PON－1，CHRNA7及CHAT的基因多態性與多奈哌齊療效有關，未來可能成為多奈哌齊治療輕中度AD的遺傳標記物。

多奈哌齊；阿爾茨海默病；臨床療效；基因多態性；遺傳標記物

多奈哌齊(donepezil，DNP)是一種膽堿酯酶抑制劑，1996年被美國食品藥物管理局(FDA)批準用于輕中度阿爾茨海默病（AD）的臨床治療。既往20年的病例－樣本對照研究（RCT）確認了多奈哌齊在治療輕中度阿爾茨海默病中的臨床應用價值。多奈哌齊脂溶性高，容易透過血腦屏障，與乙酰膽堿酯酶親和力強，在大腦皮質特異性與膽堿酯酶結合，抑制膽堿酯酶活性，因而效應高，不良反應少，是輕中度AD的一線治療用藥；在體內主要通過肝藥酶代謝，主要活性代謝產物是6－脫氧－多奈哌齊（6－O－DNP）[1－6]。然而，AD患者對多奈哌齊治療的臨床反應個體差異較大，治療有效率范圍在20% ～60%[7－11]。大量相關研究表明，多奈哌齊臨床治療個體差異大的主要原因可能和遺傳因素密切相關[12－13]。為此，筆者對目前多奈哌齊治療AD的療效及其與相關基因多態性的研究進展進行了探討。

1 藥代動力學相關基因

1．1 CYP2D6

多奈哌齊口服給藥生物利用度高，約95%的原形藥物與血漿白蛋白結合。其脂溶性高，游離藥物極容易通過血腦屏障富集而產生中樞抑制膽堿酯酶的作用，口服后經肝臟P450酶代謝，6－O－DNP為活性代謝產物。CYP2D6是多奈哌齊的主要代謝酶[7]，是人體重要的肝藥酶，具有高度變異性。CYP2D6參與了25%以上的藥物代謝，此基因具有 90多種等位基因變異[13]。CYP2D6基因多態性可影響多奈哌齊對患者的療效，患者在規定藥物劑量下對多奈哌齊具有治療效果或對多奈哌齊無應答反應[14]。目前研究認為，CYP2D6等位基因可能和多奈哌齊的藥物治療效果有關。已有研究對白種人、黃種人的CYP2D6基因多態性，以及多奈哌齊和血藥濃度的治療效果的關系進行探討[5，8，15]。CYP2D6基因多態性是影響多奈哌齊療效的重要基因，可能為多奈哌齊臨床療效的重要遺傳標記物。

中國人的CYP2D6*1／*1，CYP2D6*1／*10，CYP2D6*10／*10(rs1065852)是變異頻率最大的3個基因型[16]。Zhong等[8]探討了 106例使用多奈哌齊治療的輕中度AD亞洲患者攜帶的CYP2D6*1／*1，CYP2D6*1／*10，CYP2D6*10／*10等位基因與治療療效的關聯，發現CYP2D6*10／*10基因型患者具有更好的療效，同時患者的穩態血藥濃度(Cp／dose)顯著高于其他兩組(P＜0．01)。提示外周血藥濃度也可能是多奈哌齊治療療效相關的因素。但此項研究受限于樣本數，還需要進行更大樣本量的深入研究。

高加索人的CYP2D6等位基因與多奈哌齊對患者的療效的關系也一直被歐美學者關注。rs1080985是高加索人種主要的變異位點。有關研究探索了rs1080985多態性和多奈哌齊療效的關系[2，15，17]，但結論不一。Pilotto等[17]研究了127例意大利AD患者，對多奈哌齊的藥物療效和rs1080985 G等位基因的關聯性進行探討，發現CYP2D6 rs1080985 G等位基因與多奈哌齊治療無效有關聯。其可能機制為CYP2D6 rs1080985 G等位基因與更快的藥物代謝速率有關，導致多奈哌齊對患者無效。有研究稱rs1080985 G等位基因的出現排除了白種人是 CYP2D6慢代謝型[18－19]，Pilotto等[17]的研究從臨床角度證實了這一結論。Diego等[2]研究了415例意大利AD患者，通過邏輯線性回歸分析，發現rs1080985 G等位基因確實和多奈哌齊的無效有關（P＝0．012）。但Klimkowicz等[20]研究了88例服用多奈哌齊長達10個月的高加索人種患者，認為rs1080985的GG，CG，CC 3種等位基因與多奈哌齊的療效無關聯性（P＜0．05）。

有學者認為CYP2D6的不同等位基因對多奈哌齊的體內清除率影響不同。Noetzli等[7]認為，不同CYP2D6的等位基因型可能是影響多奈哌齊在AD患者體內處置過程的主要原因，CYP2D6基因多態性引起了多奈哌齊治療患者體內清除率的差異。此項研究中129例服用多奈哌齊的AD患者入組，檢測了相關的CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5，CYP2D6*6基因。通過建立群體藥代動力學模型，得出了多奈哌齊在體內的各項藥代動力學參數，結果顯示CYP2D6各等位基因對多奈哌齊在體內的清除率影響不同(P＜0．01)，和快代謝者相比，慢代謝者對多奈哌齊的體內清除速率慢32%，超快代謝者則快67%。CYP2D6基因多態性會影響患者體內的多奈哌齊藥物代謝行為，這可能導致了患者對多奈哌齊療效的不一致性。

有研究發現，CP2D6在體內的代謝情況可以被“逆轉”。在同時測定APOE基因和CYP2D6基因的情況下，CYP2D6基因的代謝行為可能被改變。Cacabelos等[21]同時測定了APOE和CYP2D6基因，發現APOE4／4基因型將可能是CYP2D6*1／*1快代謝者完全轉變成慢代謝者，提示APOE－4純合子基因對CYP2D6藥物代謝方面強大的作用；同時，APOE－4／4基因在CYP2D 6快代謝者和慢代謝者的分布也有差別[22]。目前尚無關于多奈哌齊藥物療效的研究驗證，但可為相關研究提供思路和參考。

1．2 CYP3A4

CYP3A4和CYP3A5是學者研究多奈哌齊在AD患者體內療效的代謝酶相關靶點基因之一。Magliulo等[23]研究了CYP3A基因和多奈哌齊療效在與意大利54例AD患者和285例對照組患者體內的臨床療效的關系，認為CYP3A4和CYP3A5的基因多態性不會顯著影響DNP的體內代謝和患者的療效。不過攜帶CYP3A5*1等位基因和CYP3A5*3／*3基因型的患者相比，后者有更好的臨床效果，但無統計學差異(P＝0．519)。更準確的結果可能要更大樣本量的后續研究。

Noetzli等[7]研究了CYP3A對患者體內多奈哌齊清除率的影響，129例入組的AD瑞士患者中，檢測5個相關 CYP3A位點：CYP3A4*1B(rs2740574)，CYP3A4 rs4646437），CYP3A4*22(rs35599367)，CYP3A5*3 (rs776746)，CYP3A7*1C(－262T＞A and－270T＞G]，結果顯示CYP3A等位基因并未影響多奈哌齊的體內藥代動力學[14]。這可能是CYP3A等位基因并不會顯著關聯多奈哌齊療效的原因。

2 藥效學相關基因

2．1 載脂蛋白E(APOE)

APOE是一種多態性蛋白，存在3個等位基因，即E2，E3，E4。APOE主要參與脂蛋白的轉化與代謝過程。近年來，多項研究表明，APOE的多態性和AD及多奈哌齊治療AD的藥物療效有關。AD的發病機制和蛋白沉淀有關，而APOE主要參與脂蛋白在體內的代謝和轉化過程。

目前認為，E4是AD的“風險因子”，APOE基因中至少有1個E4基因的患者被定義為E4基因攜帶者。在對多奈哌齊的療效和APOE基因的研究中，多數研究表明，E4攜帶的AD患者對多奈哌齊的療效最好。E4攜帶的AD患者與非E4攜帶患者相比，多奈哌齊能顯著提高前者的記憶和認知相關功能[21，24]。

2．2 雌激素受體 (ESR1)

動物實驗表明，膽堿能系統可能受雌激素的調節，而雌激素會影響認知能力[25]。有研究指出了 AD和ESR1(編碼 ERa的基因)之間的關聯性[26－27]，但關于ESR1的基因變異是否能在患者對治療AD疾病的藥物的不同反應中起作用卻并沒有深入研究。

Scacchi等[28]研究了ESR1基因多態性是否會影響乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療效果，共納入184例高加索人。ESR1存在2個變異位點，即rs 2234693和rs 9340799，等位基因類型是PPXX，PPXx，PpXX，PpXx。該研究發現，PX攜帶者比起非攜帶者，前者明顯對多奈哌齊有更高的藥物療效響應（P＝0．017），提示患者對多奈哌齊的治療效果被影響；同時發現，女性對多奈哌齊的治療更敏感[28]。因為雌激素可能影響著乙酰膽堿的生物合成，通過調節乙酰基轉移酶的活性，主要由ERa完成。這項研究的體外部分表明，攜帶P基因會增加ESR1的轉錄，從而影響雌激素的活性。臨床試驗證明，攜帶Px基因的絕經女性，血漿中雌二醇水平更高。ESR1中P及X基因促進乙酰膽堿的生物合成，從而增強了藥物相關的乙酰膽堿酯酶的抑制，可增加有效的乙酰膽堿酯酶的總量，從而減弱認知功能降低的效果。因此，ESR1可能會是多奈哌齊臨床療效的遺傳標記物。

2．3 丁酰膽堿酯酶(BChE)

BChE屬于膽堿能系統。一般報道的單核苷酸多態性為BChE rs1803274(所謂的 K－等位基因)和BChE rs1355534。K變異和AD的危險關聯性在世界范圍內被廣泛研究，有多項研究進行了病例－對照比較，但結果均有差異。關于BChE的基因多態性與多奈哌齊療效的關系研究尚不成熟，還需要設計嚴謹、更大樣本量的研究。Lehmann等[29]認為，K變異和AD的發病沒有顯著的關聯性，K變異不是AD的危險因子。然而一項亞研究顯示，同對照組相比，75歲以上、同時攜帶K基因和E4基因的男性患者中，患AD的風險性顯著增高。

Scacchi等[30]研究了 BChE rs1355534和 BChE rs1803274(K等位基因)與多奈哌齊治療遲發型AD療效的相關性，認為兩者無顯著性的關聯。類似的研究中，Blesa等[31]研究了多奈哌齊和利斯的明治療AD患者的療效多樣性和攜帶K等位基因與rs1803274等位基因的關系，但并未得出統計學意義的結論。

2．4 對氧磷酶（PON－1）

PON－1是一種有多種生物活性的芳基酯酶，可以水解周圍的神經毒素，同時也是一種強有力的外源性乙酰膽堿酯酶抑制劑[32－33]。其得名來源于可以水解對硝苯磷脂。此外，PON－1有抗高密度脂蛋白的活性，在體外動物實驗中發現，PON－1具有潛在的對抗動脈粥樣硬化的保護作用[34]。有研究表明，PON－1基因的192 Q／R多態性可影響AD患者對乙酰膽堿酯酶抑制劑的療效反應。

Pola等[35]探討了基因多態性和乙酰膽堿酯酶抑制劑治療效果的關系，共納入73例巴西AD患者。QQ，QR和RR是PON－1基因192位點的3個等位基因。有效組患者攜帶高頻率的R等位基因，與無效組患者有顯著性差異(P＜0．05)，表明PON－1的192 Q／R基因多態性會影響乙酰膽堿酯酶抑制劑對患者的療效。所有服用乙酰膽堿酯酶抑制劑的患者中，R基因型攜帶者在有效組中的比例顯著高于無效組（P＜0．05），而在多奈哌齊組和利斯的明組的比例比較無顯著統計學差異。研究表明，攜帶R等位基因的PON－1基因的AD患者較攜帶QQ等位基因者對乙酰膽堿酯酶抑制劑的治療更敏感。

2．5 乙酰膽堿受體亞基 7(CHRNA7)

CHRNA7在AD的發病和防治中都起著重要作用。對于CHRNA7基因多態性是否影響多奈哌齊對AD患者的療效，目前研究較少。巴西的研究者[36]認為，CHRNA7基因多態性影響著多奈哌齊對AD患者的療效。治療 6個月后，77例服用多奈哌齊的患者中，CHRNA7的 T等位基因與簡易精神狀態檢查表（MMSE）＞20分的患者的療效有顯著性關聯。治療24個月后，CHRNA7的T等位基因與患者療效并無顯著性關聯[36]。可能是CHRNA7基因多態性一直被認為是與精神分裂癥和AD有關[37－38]。rs6494223的T等位基因與減少輕度認知的進行性下降及減少精神錯亂綜合征有關[39]。T等位基因也許預示更深的膽堿功能缺陷、精神錯亂，與對乙酰膽堿酯酶抑制劑更好的反應有關。這一假說已經在路易體癡呆和帕金森病引起的癡呆患者中確證[40]。巴西學者的研究是首個在AD患者身上檢測乙酰膽堿酯酶抑制劑療效的研究[36]。

Weng等[41]研究認為，攜帶rs8024987等位基因的女性AD患者對乙酰膽堿酯酶抑制劑有更好的療效反應。與使用多奈哌齊和利斯的明的非攜帶者相比，用加蘭他敏的攜帶者有著更好的療效。CHRNA7基因多態性也許可以更好地預測患者對乙酰膽堿酯酶抑制劑的效應，并且提供更好的臨床選擇。可能是由于乙酰膽堿酯酶抑制劑增加了乙酰膽堿的濃度，乙酰膽堿和a7 nAChR結合，后者是由CHRNA7編碼的。CHRNA7多態性影響乙酰膽堿抑制劑對人認知功能的改善效應可能的機制是：調節突觸前神經遞質的釋放；通過調節膽堿能神經傳遞來增強記憶功能；通過a7 nAChR來神經保護；通過乙酰膽堿酯酶抑制劑來上調a7 nAChR；和加蘭他敏相關的對a7 nAChR的積極變構調節。

2．6 ChAT rs2177369

膽堿乙酰轉移酶由位于染色體10q 11．2的ChAT基因編碼[42－43]。ChAT的位點rs2177369具有多態性，在乙酰膽堿的形成過程中起著重要作用。而多奈哌齊和利斯的明均作用于膽堿能系統而拮抗AD，故此基因多態性可能與藥物療效的變異性范圍大有關。Scacchi等[30]研究了ChAT rs2177369多態性和多奈哌齊治療晚發型AD療效的關系。研究認為，相對于 G／A＋A／A基因(OR＝1．56，95%CI：1．10－2．22，P＝0．01]，G／G基因型被認為是危險基因。一共有101例患者入組，并測定患者ChAT rs2177369等位基因。研究結果顯示，與攜帶G／A＋A／A基因型相比，攜帶的ChAT rs2177369 G／G基因型被認為是風險基因（P＝0．01），攜帶此等位基因的AD患者對多奈哌齊的響應更差[30]。

3 展望

多奈哌齊在治療AD中發揮著重要作用，但其療效個體差異大，這與遺傳因素與此密切相關，常導致在臨床時造成病情延誤和經濟浪費[44]。同時，臨床藥學與個體化給藥治療當前發展迅速，生物標記物的發現和發展為個體化給藥提供了基礎條件，人們也期盼能夠根據患者的遺傳標記物進行DNP個體化給藥方案的制訂。

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Progress in Related Single Nucleotide Polymorphism in the Therapeutic Response of Donepezil in Patients with Alzheimer′s Disease

Lu Jin1,2,Wan Lili1,3,Guo Cheng1,2,3
(1．Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People′s Hospital,Shanghai,China 200233; 2．School of Pharmacy,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200240; 3．School of Medicine,Shanghai Jiao Tong University,Shanghai,China 200025)

Objective To summarize the progress in related single nucleotide polymorphism in the clinical efficacy of donepezil in patients with Alzheimer′s disease,to provide evidence to related study and clinical applications of donepezil．M ethods Using databases such as PubMed and CNKI to analyze the genetic influencing factor and the clinical efficacy of donepezil for treating Alzheimer′s disease．Results and Conclusion The rate of clinical efficacy of patients to donepezil varies,most likely because of their genetic background．The polymorphism of CYP2D6,CY3A4,APOE,ESR1,BCHE,PON－1,CHRNA7 and CHAT were closely related to the therapeutic response of donepezil in patient with Alzheimer′s disease．They can be taken in consider to become the future biomarker in clinical therapy of donepezil．

donepezil;Alzheimer′s disease;clinical efficacy;single nucleotide polymorphism;genetic biomarker．

R971

A

1006－4931(2016)05－0007－05

盧進（1986－），女，在讀博士研究生，研究方向為臨床藥理學，（電子信箱）lujinsysu＠hotmail．com；郭澄（1965－），男，博士研究生，博士研究生導師，主任藥師，研究方向為臨床藥理學，本文通訊作者，（電子信箱）guopharm＠126．com。

2015－06－17；

2015－09－22)