麻風與結核一樣存在帶菌免疫現象

金廣杰 張連華

麻風與結核一樣存在帶菌免疫現象

金廣杰 張連華

帶菌免疫是指機體對病原體的免疫力依賴于病原體存在的一種免疫狀態。已經證實結核存在帶菌免疫現象。本文試從結核的帶菌免疫現象和已有麻風參考文獻推斷麻風帶菌免疫現象的存在，為麻風研究提供新的思路。

麻風； 帶菌免疫

麻風桿菌和結核桿菌同屬分枝桿菌屬，兩者均是細胞內寄生菌。一般細菌感染后，機體對該菌的免疫力持續存在，主要依靠T記憶細胞維持功能。但結核桿菌和麻風桿菌感染后免疫力與一般細菌感染不完全相同。麻風和結核桿菌屬于帶菌免疫。由于細胞內感染細菌的抗原性較低，當病原菌不存在時，免疫反應水平就會很低，以致不能防止該病原體的再次感染。只有在感染狀態下，機體對該病原體才有免疫力。帶菌免疫的特點是在宿主體內與病原體(寄生蟲及細胞內感染菌)的感染同時并存的一種免疫，當宿主體內保持一定量的病原體時，機體對同種病原體有防止重復感染的能力，如果病原體消失，機體又恢復到易感狀態。實驗證實結核桿菌感染引起的結核存在帶菌免疫現象。根據以往的臨床經驗，麻風可能也存在帶菌免疫現象。本綜述試從結核的帶菌免疫現象和已有麻風參考文獻推斷麻風帶菌免疫現象的存在，并推薦幾種證實麻風帶菌免疫的實驗方法。

1 有關結核的帶菌免疫信息

1890年Koch觀察到，給未感染的豚鼠接種一定量的結核菌，約10～14天后，注射局部發生紅腫，逐漸形成潰瘍，不愈合，最終豚鼠因結核分枝桿菌播散到全身而死亡，表明豚鼠對結核菌無免疫力。如將同量結核菌注入3～6周前已受少量結核菌感染且結核菌素皮膚試驗陽轉的豚鼠體內，則所發生的反應明顯不同。注射2～3天后，局部出現組織紅腫，形成表淺潰瘍，繼之較快愈合，無淋巴結腫大，無播散和死亡。這種潰瘍較快愈合、引流淋巴結無腫大及結核桿菌無播散，均為豚鼠對結核菌已具有免疫力的結果。機體對結核菌再感染與初感染所表現出不同反應的現象，稱Koch現象。Koch現象驗證了結核菌免疫現象的存在。隨后很多研究也證明了結核帶菌免疫現象的存在。如BCG疫苗接種可有效降低兒童結核性腦膜炎和粟粒性結核的發病。Trunz等[1]報道給嬰兒使用的1.0050億份BCG疫苗，在第一個5年觀察期內阻止了29 729例結核性腦膜炎的發病，相當于每3435份疫苗阻止1例結核性腦膜炎的發生，并且阻止了11 486例粟粒性結核的發生，相當于每9314份疫苗阻止1例粟粒型結核的發生。該報道顯示BCG疫苗的保護期長達5年以上，與結核的帶菌免疫有關。

如結核的復發。結核的復發與治療管理方式、不同的宿主情況等有關[2-4]。同時，結核復發的平均時間也有一定的規律性。Sonnenberg等[5]報道6個月以內及6個月以后再次發生的結核中，復發分別占93%和48%。Picon等[6]報道大約40%病例復發出現在最初的12個月以內。劉楚濃等[7]報道判愈后最早出現復發病例是第3個月，占0.89%，判愈后復發最多是在1年之內，占47.11%，復發時間差異有顯著統計學意義(χ2＝978.08，P＜0.01)。高三友等[8]報道81.7%的病例在短程督導化療后隨訪第1年內發生，隨訪第2年內發生的占13.3%，隨訪第3年內發生的占5.0%，有顯著性差異(χ2＝899.08，P＜0.01)；治療前排菌1+、2+、3+、4+的患者復發率分別為3.0%、3.0%、3.2%和3.4%，無顯著性差異(χ2＝0.11，P＞0.05)；治療后2、3個月及以后痰菌陰轉的患者復發率分別是2.1%、4.2%和8.8%，統計學檢驗差異有非常顯著性意義(χ2總＝375.73，P＜0.01)。以上報道提示涂陽治愈患者是在痰菌檢查陰轉后復發，復發的高發期可能在1年之內，不管是體內殘存菌或耐藥菌繁殖或外界結核桿菌感染導致的復發，其發病都是發生在結核完成療程治愈之后，這可能與結核的帶菌免疫也有關系，因為涂陽的治愈患者仍需要一段時間來排除體內被化療殺滅的菌。

2 目前麻風的帶菌免疫信息

目前專門研究麻風帶菌免疫現象的文獻不多，作者只能依據現有的文獻來分析關于麻風帶菌免疫現象。

2.1 實驗室的信息 有文獻報道死麻風菌能誘發小鼠和豚鼠的遲發性超敏反應。小鼠和犰狳模型都證實死麻風菌的接種能抑制麻風菌的繁殖。一般人認為瘤型麻風對麻風桿菌沒有免疫力。但是有報道，麻風菌素原呈陰性的患者，在注射加熱殺死的麻風菌和BCG，注射部位變為能清除麻風菌，并形成結核樣肉芽腫，臨床癥狀也有好轉。

2.2 臨床試驗的信息 在一些麻風菌素陰性的LL患者接種死麻風桿菌加活BCG后可發生麻風菌素反應陽轉，陽轉率達到83.3%[9]。Sharma等[10]報道在72例麻風菌素反應為陰性的家庭密切接觸者中接種w分枝桿菌疫苗，第一、二、三針后麻風菌素反應轉為陽性的分別累計有53例(73.6%)、63例(87.5%)、67例(93.1%)；在93例注射了w分枝桿菌疫苗的麻風菌素反應陰性的家庭密切接觸者中有5例新發麻風病例，占 5.38%，這個比例遠低于 Dharmendra和Chaudhary研究未接種w分枝桿菌的麻風菌素陰性反應家庭密切接觸者所得出的發病率，分別是14.1%和29.0%，說明接種w分枝桿菌疫苗對于家庭密切接觸者具有潛在的保護作用。

Esquenazi等[11]報道隨訪的64例多菌型麻風患者中，24例患者未經治療，25例患者正在治療中(治療時間2～15個月不等)，15例患者曾經接受過10～30年的DDS單療，并已終止治療1～6年不等(屬于療后組)，所有未經治療和正在治療的患者麻風菌素反應陰性，而曾經接受過DDS單療的療后組患者中有4例患者麻風菌素反應陽性(所有DDS單療組患者治療前麻風菌素反應陰性)；同樣，在淋巴細胞刺激試驗中，接受過DDS單療的療后組患者對麻風桿菌(作為抗原)不產生反應的人數遠遠低于未經治療組和正在治療組(P＜0.05)，療后組53.4%對麻風桿菌不產生反應，而未經治療組和正在治療組分別是95.8%和92%。

Mehra等報道，在淋巴細胞轉化試驗中，未經治療的瘤型麻風對植物凝集素的反應減弱，而經DDS治療的則反應增強。

卡介苗(BCG)是一種減毒的非致病性牛結核分枝桿菌。主要用于預防結核。BCG的接種也是帶菌免疫很好的例子。WHO在緬甸、烏干達、新幾內亞和南印度開展了設計良好的大規模BCG接種預防麻風的試驗。發現在烏干達經8年隨訪，人群抗麻風的保護率達到80%，在新幾內亞以及南印度保護率為44%和30%。并發現各地抗麻風的保護率有差別，這種差別與接種的劑量密切相關。接種0.1 mg的BCG比接種0.01 mg的BCG抗麻風保護率高。普通獼猴接種BCG后發生組織病理學上的麻風減少了70%，并延緩和改善了臨床癥狀；接種BCG外加低劑量的熱滅活麻風桿菌以及BCG外加高劑量的熱滅活麻風桿菌減少麻風的發生分別達89%和78%，提示麻風病帶菌免疫給動物或人類帶來的麻風免疫力。

2.3 現場復發病人的信息 另外關于麻風的復發研究，有一個獨特的現象，即停藥短期內在細菌沒有陰轉前很少有麻風患者的復發。絕大多數文獻報道麻風的復發都是在細菌陰轉后的復發。理論上，無論是DDS單療后的復發，還是聯合化療后的復發，只要患者停藥，病人就有可能再感染或體內休眠菌復活導致復發，特別是在麻風高流行，再感染發病的可能性是很大的。但是現實中，麻風的復發絕大多數都是在細菌陰轉后復發。復發發生在停藥后4～5年甚至更長時間以后。沈建平等[12]報道全國1949-1998年累計復發患者12 403例，累計復發率為3.28%，其中聯合化療患者治愈-復發間隔期平均為34.76～54.47個月。印度學者Kar等[13]報道28例麻風患者在停止聯合化療后3個月～22年復發，其中5例停藥3～6個月后復發，13例8～30個月后復發，4例3～10年后復發，6例15～22年后復發。Jamet等[14]報道35例多菌型麻風患者在經過2年聯合化療后，有7例復發，復發的平均潛伏期是(62.7±18.7)個月，總的復發率是20%，比2年半前獲得的數據顯著增高，說明麻風的復發通常在晚期，至少在停止聯合化療后的(5±2)年。李桓英等[15]報道隨訪的8307例麻風患者中，多菌型麻風的平均復發率是0.15/1000人年，復發的5例出現在停止聯合化療后4～7年，少菌型是0.55/ 1000人年，復發的5例出現在停止聯合化療后4～5年。在眾多的復發文獻中，完成規則化療后多菌型患者的復發幾乎都是細菌陰轉后的晚期復發，細菌陰轉之前的復發很少有報道，提示患者在細菌陰轉后喪失了對麻風桿菌的免疫力，在其體內持久菌復活或再感染外界麻風桿菌后導致復發。

上述實驗室、臨床試驗以及復發病人的研究信息表明，接種卡介苗或死麻風菌的動物或患者以及麻風患者完成治療后體內死菌沒有清除前的個體，由于體內存在麻風菌抗原導致機體存在著一種帶菌免疫現象，這種帶菌免疫現象使機體保持著對麻風桿菌一定程度上的免疫力，即麻風患者存在著帶菌免疫現象。

3 麻風帶菌免疫研究的展望

研究麻風帶菌免疫現象，將為今后麻風的防治帶來指導意義。比如在帶菌免疫階段，我們可以忽略對病人的復發監測，主要精力放在控制麻風反應和新發現病人方面。基于此，我們設想今后在該領域應開展以下相關研究。

3.1 帶菌免疫的閾值研究 麻風病人的細菌陰轉，并不意味著患者體內完全無菌，只是光鏡或實驗技術手段還達不到檢出細菌的靈敏度，另外極少數病人的復發也可能發生在細菌仍然陽性的階段。這就提出了個體帶菌免疫的閾值差異問題。要達到多少菌量，才能激發有效的帶菌免疫狀態，尚需進一步研究。有實驗證明小鼠和犰狳模型接種死麻風菌能抑制麻風菌的繁殖。如可將麻風桿菌接種一組裸鼠，待麻風菌大量繁殖后給予利福平殺滅，然后再接種不同數量的活麻風菌，同時將同樣量級的活麻風菌接種另一組同數量從未感染過麻風桿菌的正常裸鼠，觀察兩組裸鼠的麻風桿菌生長情況，以觀察裸鼠帶菌免疫對活菌繁殖的影響。裸鼠的免疫力極低，其保護能力不易顯現，體外實驗與體內又有一定差異，在開展研究時應注意。

從帶菌免疫角度考慮，設想細菌陰轉和未陰轉病人的血清中細胞和細胞因子的種類和水平可能是不同的，在測知的基礎上可通過建立麻風桿菌單核細胞肉芽腫模型，分別加上細菌沒有陰轉和已經陰轉的瘤型患者的血清一起培養，觀察麻風肉芽腫形成過程和細胞因子分泌的差別，可能有助于分析帶菌免疫現象。

3.2 尋找能有效激活機體免疫系統的候選疫苗 經過體外單核細胞培養的肉芽腫模型，如斑馬魚模型，已經發現與許多分枝桿菌比較，海魚分枝刺激能夠刺激肉芽腫產生更多的活性細胞因子，有望成為麻風候選疫苗。用于麻風高流行區麻風密切接觸者的預防接種。

3.3 降低人群發生有效麻風帶菌免疫的閾值 嘗試尋找提高免疫力的藥物、免疫佐劑、加工或修飾更具免疫優勢的麻風抗原。

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(收稿:2015-11-20 修回:2016-05-07)

Does leprosy have the infection immunity as tuberculosis

JINGuangjie，ZHANG Lianhua.

Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention，Nanjing 210009，China

Corresponding author:JIN Guangjie，E-mail:jinguangjie0@163.com

Infection immunity refers to a immune state in which the body's immunity against pathogens depends on persisting pathogens.It has been proved that infection immunity exists in tuberculosis.This review tries to deduce the existing of infection immunity in leprosy from infection immunity of tuberculosis and published papers about leprosy to prove the infection immunity of leprosy in order to provide a new idea for leprosy research.

leprosy；infection immunity

江蘇省疾病預防控制中心，江蘇南京，210009