阿托伐他汀在臨床治療過程中引起轉氨酶升高、乏力等副作用病例分析

鄒大巍

·臨床案例·

阿托伐他汀在臨床治療過程中引起轉氨酶升高、乏力等副作用病例分析

鄒大巍

目前冠心病屬內科多發慢性疾病,臨床上應用他汀類藥物越來越普遍。阿托伐他汀鈣片是他汀類血脂調節藥,屬羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA) 還原酶抑制劑。對冠心病及動脈粥樣硬化有治療作用,在臨床應用方面越來越廣泛。本文就阿托伐他汀鈣片在臨床使用中引起轉氨酶升高、乏力的案例進行分析,旨在提醒醫師在臨床使用時應嚴格把握用藥適應證,注意和預防副作用的發生。

阿托伐他汀鈣片；高血脂；副作用；轉氨酶升高

1 臨床資料

患者,女, 74歲,出現反復頭痛和頭昏6年,2016年6月12日因發作性頭暈超過1周,以高血壓Ⅲ級(極高危)收入住院,血壓(BP)最高達到209/120mm Hg(1mm Hg=0.133 kPa),入院后進行相關檢查,確診為高血壓Ⅲ級、左心室肥厚；雙側基底節區腔隙性腦梗死；右側頸總動脈斑塊形成。臨床給予阿司匹林腸溶片,0.1 g/晚,抗血小板、阿托伐他汀鈣片,40mg/晚,調脂、依那普利片10mg/d,尼莫地平片30mg/次,3次/d降壓;給予倍他司汀口服液10ml/次,3次/d,地芬尼多片(眩暈停)25mg/次,3次/d進行抗眩暈治療。患者在接受對癥治療后,BP控制在132～140/83～90mm Hg,無頭暈、頭脹等癥狀,病情平穩,于2016年7月10日出院。出院前查體：尿素氮(BUN)：4.4mmol/L、尿酸(UA)：401 μmol/L、肌酐(Cr)：74 μmol/L、谷草轉氨酶(AST)：25 U/L、谷丙轉氨酶(ALT)：24 U/L,各指標水平均正常。膽固醇(CHOL)：5.82mmol/L,有輕微升高。在出院當晚,患者服藥,次日清晨患者再次出現無明顯誘因的眩暈、乏力癥狀,并且伴有手顫和心慌,BP：160/70mm Hg,血壓顯著增高,于7月11日再次住院,入院查體,血生化報告：BUN：4.6mmol/L、CHOL：3.67mmol/L、UA：358 μmol/L、Cr：77 μmol/L,各個指標處于正常水平,但ALT：72 U/L、AST：78 U/L均明顯升高；化驗結果回報當天,對藥物劑量進行調整,阿托伐他汀鈣片劑量由40mg/晚減至20mg/晚口服,同時予硝苯地平片10mg/d聯合降壓和丹參注射液靜脈滴注改善循環,其余藥物的使用劑量和方法不變,對患者的病情變化進行觀察；7月11日進行查房,患者自述乏力得到明顯的改善,無頭暈癥狀,對患者肝功能進行復查,觀察轉氨酶的變化；于7月14日復查化驗相關指標,ALT：24 U/L、AST：26 U/L均回到正常水平；在患者乏力癥狀消失后繼續給予降壓、抗血小板以及改善循環治療,控制血壓穩定在120～130/70～80mm Hg,于7月16日批準患者出院。

2 討論

2.1 阿托伐他汀為脂溶性他汀類藥物,吸收后在體內可以與蛋白高度結合,其結合率為80%～98%［1］；其主要通過肝細胞色素P4503A4(CYP3A4)同工酶代謝,代謝后經膽汁排泄,糞便排出體外［2］,任何抑制CYP3A4同工酶的藥物或食物都會影響阿托伐他汀鈣在體內的代謝,從而增加其副作用,包括西藥(如大環內酯類抗生素、地高辛、貝特類調脂藥、地爾硫卓、氯吡格雷、維拉帕米、華法林、甲硝唑、氟西汀、克拉霉素、氟伏沙明、利托那韋、諾氟沙星、胺碘酮、西咪替丁等)［3］。

2.2 阿托伐他汀鈣片作為他汀類藥物,其降脂作用是通過抑制HMG-CoA 還原酶、膽固醇合成途徑的限速酶達到膽固醇合成的抑制效果,從而降低血液中的總膽固醇(TC)與低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的含量。他汀類藥物使用中,嚴重副作用包括肌病(橫紋肌溶解),如肌痛、肌炎等,肌炎患者伴有肌痛癥狀和磷酸肌酸激酶(CK)升高,若CK升高超過10倍正常上限,需停藥,因為有可能誘發肌紅蛋白升高的急性腎功能衰竭,甚至導致死亡；其導致出現肌病的機制可能為［4］：①他汀類藥物對膽固醇的合成可進行有效抑制,減少羥甲戊二酸鹽含量,進而造成胞膜喪失穩定性,而細胞毒性增加；②膽固醇合成受抑制,導致羥甲戊二酸鹽合成輔酶Q10(Co-Q10)缺乏,造成線粒體功能紊亂,作為呼吸鏈中的重要組成部分,能量的產生被抑制,細胞能量耗竭,最終導致肌病的發生［5］。

2.3 人體內的膽固醇超過50%屬于內源性膽固醇,而肝臟是該物質的主要合成器官,他汀類藥物則主要作用于肝臟；他汀類藥物在肝臟內主要通過肝細胞色素P450同工酶代謝,臨床上報道的病例當中約有0.5%～2.0%發生ALT與AST等肝臟轉氨酶的升高,并且表現出對劑量的依賴性,ALT、AST水平升高低于正常值3倍用藥可繼續,高于正常值3倍及以上需停藥［6］。阿托伐他汀鈣片作為他汀類藥物,其主要通過肝臟CYP3A4同工酶代謝,同樣存在使肝臟轉氨酶升高的可能。

2.4 影響他汀類藥物出現肝損害與肌病的因素可能包括：①藥物因素：藥物的使用劑量、藥物本身的毒性、聯合用藥等；②患者因素：患者年齡、免疫情況、病理狀態、對藥物敏感性等都可能在其中起作用。他汀類藥物發生時間一般為用藥1周～6個月以內,也有可能終生不發生［7］。

本次研究中,患者為74歲老年女性、初始使用阿托伐他汀鈣片劑量為40mg/晚,連續用藥后出現乏力,入院檢測CK正常,但轉氨酶升高(ALT 78 U/L、AST 80 U/L),這些都證明該患者出現乏力和轉氨酶升高應該是由阿托伐他汀鈣片導致的副作用。他汀類藥物作為臨床上用于降低膽固醇的藥物,其療效明顯,能很好降低總膽固醇、低密度脂蛋白,同時能明顯減輕炎癥反應,改善血管內皮功能,防止斑塊破裂；但其副作用(橫紋肌溶解和肝功能損害)同樣明顯,雖然發生率不高,但一旦發生,嚴重者甚至可能危及生命(橫紋肌溶解導致肌紅蛋白升高堵塞腎小管,最終導致急性腎衰竭而死亡)。因他汀類藥物療效確切,在臨床使用上該藥仍作為抗動脈硬化及調脂的首要藥物,但在用藥期間,針對不同患者,一般用藥后1～3周開始監測CK和轉氨酶,如果患者轉氨酶(ALT或AST)升高>3倍正常值上限或CK>10倍正常值上限,患者必須停服該藥；在日常生活中,如果患者用該藥后感覺肌肉酸痛或乏力時,應當立即到正規醫院作實驗室檢查,盡量排除是由于該藥引起的副作用。

［1］張熙穆.阿托伐他汀——一種新的HMG-CoA還原酶抑制劑.中國藥師,2000,3(2):83-86.

［2］梁茂本.他汀類藥物的不良反應及其防治.山西醫藥雜志,2007,36(5):438-439.

［3］朱斌,蔡映云,陸國平,等.他汀類藥物合理應用的臨床思維.中國藥師,2009,12(3):321-323.

［4］金有豫.他汀類調脂藥的藥理學基礎.臨床藥物治療雜志,2005,3(3):1-4.

［5］鄧建偉,郭棟,周宏灝.他汀類降血脂藥物的藥代動力學研究進展.中國臨床藥理學與治療學,2007,12(8):55.

［6］徐國華,李慶,李良露.合理應用他汀類藥物,促進血脂異常達標.中國醫藥導報,2009,6(2):158-159.

［7］朱惠,但菊開.藥源性肝損害及其防治.醫藥導報,2009,28(9): 1231-1233.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.24.089

2016-10-13］

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