IL-33在中樞神經系統中的作用及其與疾病關系的研究進展

劉紅超，劉晶瑤，馮學敏

(吉林大學白求恩第一醫院二部 神經內科，吉林 長春130031)

?

IL-33在中樞神經系統中的作用及其與疾病關系的研究進展

劉紅超，劉晶瑤*，馮學敏

(吉林大學白求恩第一醫院二部 神經內科，吉林 長春130031)

IL-33作為白介素的家族成員于2005年被發現，早在1989年其受體ST2已被發現[2]。近年的研究對IL-33的功能已經有了明確的認識，IL-33/ST2信號系統通過胞內信號轉導，參與多種疾病的發生與發展。IL-33與中樞神經系統疾病的關系以往研究較少，但近年來越來越多的學者對此進行了臨床研究。在中樞神經系統，IL-33是通過小膠質細胞和誘導炎癥因子和炎癥趨化因子起作用的一種促炎介質，它是一種神經保護因子還是具有神經毒性則取決于受損組織條件[3]。本文旨在闡述IL-33的生物學活性，以及針對中樞神經系統等疾病進行簡要綜述，為今后的臨床研究提供參考。

1　IL-33的生物活性

IL-1受體(IL-1R)3種，分別為IL-1RI,IL-1RII和IL-1R輔助蛋白(IL-1RAcP)。而IL-33的受體復合物卻是由IL-1RAcP和ST2[4]組成。其中IL-33在體內起誘導作用主要由IL-1RAcP來完成。ST2基因共編碼了兩種蛋白：跨膜形式蛋白(ST2L)和可溶性蛋白(可溶性ST2)，它們都是由前mRNA選擇性剪切而產生，同時ST2基因也是IL-1受體家族成員之一。

IL-33是ST2的配體[1]，同時它還是一種核因子，主要起到兩方面的作用：轉錄因子的作用和細胞因子的作用。細胞因子的作用主要體現它可結合周圍細胞或是分泌細胞自身的受體分子而起到相應的作用。ST2由兩條鏈共同組成，它們的作用分別為與配體的結合和活化信號到胞內的傳導。ST2L就是負責和IL-33結合的一條鏈，而輔助蛋白AcP就是負責信號傳導的那條鏈[5]。實驗研究表明IL-33及其配體ST2的識別位點位于第112-270位氨基酸上[1]。

在ST2L和IL-1RI的結構中，兩者的共同之處是都具有一個細胞內Toll/IL-1受體結構域和三個細胞外免疫球蛋白結構域，所不同的是可溶性ST2缺少Toll/IL-1受體結構域[6]。ST2基因在成纖維細胞和肥大細胞等幾種細胞內均可表達，在體外實驗中常以ST2L作為Th2細胞的一種特異性標志是因為ST2L在人和鼠的Th2細胞中能夠被特異性的表達[1]。水解后的IL-33分子結合細胞膜表面的ST2L，通過細胞外信號調節的蛋白激酶1、2(Erk1、Erk2)、c-JunN端激酶(JNK)、NF-κB抑制蛋白α(IκBα)、p38MAPK等激酶的磷酸化[7]，以及腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)、IL-1相關蛋白激酶(IRAK)和下游信號分子髓樣分化因子88(MyD88)的作用,從而調節基因的轉錄，導致Th2細胞因子IL-4、IL-5和IL-13的產生和隨后的生物學功能發揮[1]。IL-33激活NF-κB信號通路主要是依賴IL-1RAcP，從而導致IL-2的釋放[8]。IL-33/ST2誘導的磷酸化方式與IL-1β刺激誘導的IL-1RI信號通路相似[3]。

2　IL-33與心血管疾病、動脈粥樣硬化的關系

IL-33在心肌梗死小鼠以及心肌梗死患者的血清中，研究發現sST2水平表達顯著增高，提示sST2對于心肌梗死和心肌破裂具有診斷意義，同時可作為判斷預后的指標。因為有學者認為臨床上可將sST2作為次要指標，與肌鈣蛋白一起判讀心肌損傷的程度[9]。ST2基因缺陷小鼠與對照組相比，IL-33處理過的野生型小鼠存活率提高，原因是可使心臟肥大緩解，BNP基因表達水平增加[10]，提示IL-33對血管緊張素-Ⅱ和腎上腺素引起的心肌細胞肥大起抵抗作用，具有潛在的心臟保護作用。最近發現在動脈粥樣硬化方面，IL-33/ST2途徑不僅能抵抗脂肪組織的炎癥，同時能保護動脈防止粥樣硬化的發生。IL-33/ST2途徑在動脈粥樣硬化形成作用的動物實驗中，給予重組IL-33后可減緩由于小鼠載脂蛋白E種系缺失所致動脈粥樣硬化斑塊的形成加速，限制病情發展，誘導氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)血清抗體水平增加[11]。

更加深入細致的研究是2009年發表在Stroke雜志上的KenjiroS等人進行的有關IL-33與急性心肌梗死缺血再灌注損傷后心肌細胞凋亡的研究[12]。研究者們通過急性心肌梗死的缺血再灌注損傷動物模型以及體外細胞培養研究證實了IL-33無論在體內還是在體外都可抑制心肌細胞凋亡；在ST2基因敲除鼠中并沒有觀察到IL-33對心肌細胞凋亡的抑制作用，這說明IL-33是通過ST2信號系統來保護心臟的。研究得到的結論是IL-33通過ST2信號系統阻止了急性心肌梗死后心肌細胞的凋亡，并提高了心臟功能以及生存率[12]。

3　IL-33與中樞神經系統疾病的最新研究熱點

IL-33作用炎癥介質，通過ST2信號系統阻止了急性心肌梗死后心肌細胞的凋亡，并提高了心臟功能以及生存率，那么，它在中樞神經系統疾病中是否也會起到同樣的積極作用？本文對近年來有關IL-33與神經系統疾病相關研究的文獻進行了簡要整理，發現IL-33在中樞神經系統中有著獨特的功能和作用[3]。

3.1IL-33在中樞神經系統的表達

IL-33在脊髓和腦組織內含量最高。最新的研究成果表明[13]在腦組織中內皮細胞和星型細胞均可對IL-33的mRNA及蛋白進行表達。

3.2IL-33與阿爾茨海默病(AD)及實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)

最近報導了與AD危險因素有關的IL-33基因多態性的研究，表明IL-33 可降低AD患者的認知功能，而且體外研究表明IL-33的過表達可降低β-淀粉樣蛋白肽的分泌。因此，IL-33基因被認為是AD的侯選基因[14]。另一臨床研究提示在中國漢族人群中IL-33遺傳性變型影響了晚發型AD的易感性[15]。

在EAE小鼠動物模型的炎性病灶中，星型細胞可充分表達IL-33蛋白[13]。中樞神經系統病毒感染可誘導IL-33mRNA的表達，這表明IL-33也可能參與宿主的防御[16]。

3.3IL-33與蛛網膜下腔出血(SAH)

IL-33與蛛網膜下腔出血的發病有關。在蛛網膜下腔出血患者的腦脊液中發現ST2在細胞中的表達增加，提示ST2可能與疾病發生之后的中樞神經系統炎癥應答有關。編碼IL-33的Dvs27基因，在實驗性蛛網膜下腔出血中表達異常，表明IL-33在中樞神經系統的缺氧和血管損傷機制中起到了重要的作用[17]。

3.4IL-33與缺血性腦血管病

既往研究已明確，中樞神經系統可對各種損害產生完整的炎癥反應。急性炎癥反應在缺血再灌注損傷所引發的繼發性腦損傷中起著關鍵作用[18]。腦缺血再灌注后可產生大量的炎性介質，如白細胞介素(IL)、中性粒細胞趨化因子(CINC)、細胞間黏附分子1(ICAM-1)、血管黏附分子1(VCAM-1)和腫瘤壞死因子a(TNF-a)、血小板活化因子(PAF)、花生四烯酸(AA)及其代謝產物等。這些炎性介質相互作用，進一步加重腦缺血再灌注所引起的腦損傷[19]。

劉晶瑤等人在2014年針對IL-33與腦梗死急性期損傷進行了臨床研究以初步觀察缺血再灌注損傷后外周血中IL-33的變化與缺血損傷的關系[20]。 62例不同梗死體積急性腦梗死患者與正常對照組的外周血IL-33水平進行統計學分析，大梗死組與中梗死組的IL-33水平顯著增高 (P<0.05)。隨著梗死體積增大，腦梗死組IL-33水平增高，兩兩比較差異有統計學意義(P<0.05)。結果表明，IL-33水平與急性期腦梗死體積有關。

4　IL-33與自身免疫病等其它疾病的關系

IL-33及其受體ST2在在上述疾病的發生發展過程中所發揮作用的方式應該是調節免疫應答，從而影響炎癥反應。研究表明血清IL-33在哮喘病人中的表達升高，在應用ST2基因敲除技術制備小鼠哮喘模型中，IL-33活化后可引起T細胞釋放IL-5，直接導致變應原引起炎癥反應[21]。進一步的基因水平分析揭示了IL-33和ST2基因存在著一些單核苷酸多態性(SNP)位點，也與心梗等疾病相關[22]。Hayakawa等[23]研究發現，在IL-33誘導Th2細胞因子的信號中可溶性ST2可能起到負向調節劑的作用。日本學者研究認為過敏性鼻炎患者的血清IL-33水平明顯要高于對照人群，表明人血清中的IL-33水平及其SNP多態性和柳杉花粉癥密切相關[24]。針對類風濕關節炎(RA)這種常見的自身免疫性疾病，在ST2基因敲除小鼠動物模型中，其膠原誘導的關節炎癥狀可使IL-33注入效應明顯減輕，同時產生的抗膠原抗體和促炎癥因子(IL-17，TNFa，和IFNγ)也下降[25]。

5　展望

綜上所述，近年來越來越多的研究表明IL-33通過ST2信號系統在中樞神經系統、自身免疫系統、變態反應性以及心血管等疾病的病理生理機制上都具有一定的作用，特別是在缺血性腦血管病上的初步研究提示IL-33與疾病的發生發展密切相關。今后研究的重點應進一步對IL-33的結構與功能、受體復合物的結構與表達等進行深入研究，通過基因敲除實驗等方法了解IL-33參與缺血性腦血管病的發病機制，為臨床治療提供一種新的思路。

[1]SchmitzJ,OwyangA,OldhamE,etal.IL-33,aninterleukin-1-likecytokinethatsignalsviatheIL-1receptor-relatedproteinST2andinducesThelpertype2-associatedcytokines[J].Immunity,2005,23：479.

[2]TominagaS.AputativeproteinofagrowthspecificcDNAfromBALB/c-3T3cellishighlysimilartotheextracellularportionofmouseinterleukin1receptor[J].FEBSLett,1989,258:301.

[3]HanP,MiWL,WangYQ.Researchprogressoninterleukin-33anditsrolesinthecentralnervoussystem[J].NeurosciBull,2011,27(5):351.

[4]ZhaoQ,ChenG.RoleofIL-33anditsreceptorinTcell-mediatedautoimmunediseases[J].BiomedResInt,2014:587376.

[5]PalmerG,LipskyBP,SmithgallMD,etal.TheIL-1receptoraccessoryprotein(Acp)isrequiredforIL-33signalingandsolubleAcPenhancestheabilityofsolubleST2toinhibitIL-33[J].Cytokine,2008,42(3):358.

[6]LopetusoLR,ChowdhryS,PizarroTT.OpposingFunctionsofClassicandNovelIL-1FamilyMembersinGutHealthandDisease[J].FrontImmunol,2013,4:181.

[7]VillarrealDO,WeinerDB.Interleukin33:aswitch-hittingcytokine[J].CurrOpinImmunol,2014,28:102.

[8]MattaBM,LottJM,MathewsLR,etal.IL-33isanunconventionalAlarminthatstimulatesIL-2secretionbydendriticcellstoselectivelyexpandIL-33R/ST2+regulatoryTcells[J].JImmunol,2014,193(8):4010.

[9]DemyanetsS,SpeidlWS,TentzerisI,etal.SolubleST2andinterleukin-33levelsincoronaryarterydisease:relationtodiseaseactivityandadverseoutcome[J].PloSOne,2014,9(4):e95055.

[10]DhillonOS,NarayanHK,QuinnPA,etal.Interleukin33andST2innon-ST-elevationmyocardialinfarction:ComparisonwithGlobalRegistryofAcuteCoronaryEventsRiskScoringandNT-proBNP[J].AmHeartJ,2011,161(6):1163.

[11]FoksAC,vanPuijveldeGH,Botl,etal.InterruptionoftheOX40-OX40ligandpathwayinLDLreceptor-deficientmicecausesregressionofatherosclerosis[J].JImmunol,2013,191(9):4573.

[12]SekiK,SanadaS,KudinovaAY,etal.Interleukin-33preventspreventsapoptosisandimprovessurvivalafterexperimentalmyocardialinfarctionthroughST2signaling[J].CircHeartFail,2009,2(6):684.

[13]YasuokaS,KawanokuchiJ,ParajuliB,etal.ProductionandfunctionsofIL-33inthecentralnervoussystem[J].BrainRes,2011,1385:8.

[14]XiongZ,ThangavelR,KempurajD,etal.Alzheimer'sdisease:evidencefortheexpressionofinterleukin-33anditsreceptorST2inthebrain[J].JAlzheimersDis,2014;40(2):297.

[15]YuJT,SongJH,WangND,etal.ImplicationofIL-33genepolymorphisminChinesepatientswithAlzheimer’sdisease[J].NeurobiolAging,2012,33(5):1014.

[16]JonesLA,RobertsF,NickdelMB,etal.IL-33receptor(T1/ST2)signallingisnecessarytopreventthedevelopmentofencephalitisinmiceinfectedwithToxoplasmagondii[J].EurJImmunol,2010:40(2):426.

[17]HuangLT,LiH,SunQ,etal.IL-33ExpressionintheCerebralCortexFollowingExperimentalSubarachnoidHemorrhageinRats[J].CellMolNeurobiol,2014Nov23.[Epubaheadofprint]doi10.1007/s10571-014-0143-9.

[18]WangLY,LiuJ,LiY,etal.Time-dependentvariationofpathwaysandnetworksina24-hourwindowaftercerebralischemia-reperfusioninjury[J].BMCSystBiol,2015;9(1):152.

[19]ZhouF,WangL,LiuP,etal.Puerarinprotectsbraintissueagainstcerebralischemia/reperfusioninjurybyinhibitingtheinflammatoryresponse[J].NeuralRegenRes,2014;9(23):2074.

[20]LiuJ,XingY,GaoY,etal.Changesinseruminterleukin-33levelsinpatientswithacutecerebralinfarction[J].JClinNeurosci,2014,21(2):298.

[21]GorskiSA,HahnYS,BracialeTJ.Group2innatelymphoidcellproductionofIL-5isregulatedbyNKTcellsduringinfluenzavirusinfection[J].PLoSPathoq,2013,9(9):e1003615.

[22]GudbjartssonDF,BjornsdottirUS,HalapiE,etal.Sequencevariantsaffectingeosinophilnumbersassociatewithasthmaandmyocardialinfarction[J].NatGenet,2009,41(3):342.

[23]HayakawaH,HayakawaM,KumeA,etal.SolubleST2blocksinterleukin-33signalinginallergicairwayinflammation[J].JBioChem,2007,282(36):26369.

[24]MutoY.TheroleofIL-33inallergicrhinitis[J].Arerugi,2014,63(8):1119.

[25]HuF,ShiL,MuR,etal.Hypoxia-induciblefactor-1αandinterleukin33formaregulatorycircuittoperpetuatetheinflammationinrheumatoidarthritis[J].PloSOne,2013,8(8):e72650.

國家科技重大專項項目子課題(2012ZX09101202)

1007-4287(2016)08-1396-03

2016-02-23)