中醫藥調控JAK/STAT信號通路的研究進展

陳 浩，李七一，陸 曙

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中醫藥調控JAK/STAT信號通路的研究進展

陳 浩1，李七一2，陸 曙1

酪氨酸蛋白激酶/信號轉導因子和轉錄激活因子(JAK/STAT)通路是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。細胞因子信號轉導抑制因子(SOCS)家族是該通路最重要的抑制信號因子。本文就中醫藥在調控JAK/STAT、SOCS信號通路的研究做一綜述。

中醫藥；酪氨酸蛋白激酶；細胞因子信號轉導抑制因子；信號轉導通路

細胞的許多重要功能均由細胞因子介導，細胞因子通過特定的細胞表面受體激活相關信號通路，并在細胞內發揮作用以協調生物反應。酪氨酸蛋白激酶/信號轉導因子和轉錄激活因子(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)是一條由細胞因子刺激的信號轉導通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。細胞因子信號轉導抑制因子(suppressor of cytokine signaling，SOCS)家族是該通路最重要的抑制信號因子。JAK/STAT、SOCS信號通路涉及腫瘤、缺血再灌注損傷、炎癥及免疫性疾病等多種生理、病理生理過程[1]，近年來成為研究的熱點，中醫藥在調控JAK/STAT、SOCS信號通路進行了一些研究，現綜述如下。

1 腫 瘤

近年來發現，JAK/STAT激活，特別是STAT-3的激活對腫瘤的發生、發展有著重要影響[2]。能激活JAK/STAT途徑的受體家族廣泛分布于各種組織的細胞中。其中包括干擾素受體家族[干擾素(IFN)α/β、IFNγ、白細胞介素(IL)-10、IL-19、IL-20、IL-22]和帶有gp130亞基的受體家族[IL-6、IL-11、抑瘤素M(OSM)、白血病抑制因子-1(LIF-1)、心肌營養素-1(CT-1)、人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、IL-12、IL-23、睫狀神經營養因子(CNTF)]以及白介素受體家族(IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15、IL-21)。此外，受體型酪氨酸激酶家族的一些成員，例如表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)和血小板衍化生長因子受體 (platelet-derived growth factor receptor，PDGFR)也能激活JAK/STAT 信號轉導途徑[3]。因此，以JAK/STAT信號通路為靶點進行干預有望成為腫瘤治療的新途徑。

苦參堿和氧化苦參堿是苦參主要有效成分，在體外可抑制腫瘤細胞增殖和誘導凋亡[4]。殷飛等[5-7]研究表明苦參堿和氧化苦參堿均能抑制SMMC-7721細胞增殖、促進其凋亡，并呈劑量依賴性，其機制可能與下調STAT-3、STAT-5的基因表達，抑制JAK/STAT信號轉導通路有關。馮靜等[8]研究發現馬錢子堿能下調STAT-3、STAT-5mRNA表達水平，抑制細胞JAK/STAT信號轉導通路，從而抑制多發性骨髓瘤U266細胞增殖，對多發性骨髓瘤細胞增殖的抑制率呈劑量和時間依賴性。

郭昱等[9]研究表明：黃芩苷能下調STAT-3 mRNA表達水平，降低STAT-3蛋白表達，還可以抑制STAT-3向活化形式P-STAT3轉化，與JAK的特異性抑制劑AG490有協同作用。推測黃芩苷可通過抑制JAK/STAT信號通路發揮抗腫瘤作用。

姜黃素是植物姜黃的主要有效成分，具有廣泛的藥理作用，細胞和動物模型實驗結果顯示它具有抗腫瘤及預防癌變的藥理作用[10]。王偉章等[11]研究發現：姜黃素能抑制肝癌細胞Huh7和Hep3B的增殖并誘導其發生凋亡，姜黃素在敏感細胞Huh7中抑制STAT-1的活性，進而抑制STAT-1轉錄促生長因子的表達，從而使Huh7細胞對姜黃素的凋亡誘導十分敏感；而在凋亡抗性細胞Hep3B中姜黃素能夠促進STAT-1入核調控促生長因子的表達，從而使 Hep3B細胞對姜黃素不敏感。

調衡方是祛邪與扶正的古驗方，是以張錫純《醫學衷中參西錄》中的理沖湯為基礎方加減化裁而成，張宏方等[12]研究表明：調衡方含藥血清能顯著抑制Lewis肺癌細胞增殖，促進其凋亡，其機制可能與下調STAT-3、STAT-5的基因表達，抑制JAK-STAT信號轉導通路有關。

2 心血管疾病

2.1 心肌缺血再灌注損傷 心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia-reperfusion injury，MIRI)是指缺血期處于可逆損傷的心肌細胞經恢復血液供應后轉化為不可逆損傷。隨著急診溶栓、經皮冠狀動脈腔內成形術、冠脈搭橋術等再灌注治療的開展，MIRI成為阻礙缺血心肌從再灌注治療中獲得最佳療效的主要難題。有研究表明：JAK/STAT信號通路的激活在MIRI 中有加重心肌損傷、促進細胞凋亡等作用[13-14]。

龔明玉等[15]采用結扎大鼠左冠狀動脈前降支方法制備心肌缺血再灌注模型，采用免疫組化法測定JAK-2蛋白的表達，RT-PCR法檢測STAT-1及STAT-3的表達，結果表明燈盞花素可減輕缺血再灌注引起的心肌細胞凋亡，其作用可能與調控JAK/STAT信號通路有關，即通過降低JAK-2蛋白表達和STAT-1的表達，增加STAT-3mRNA的表達有關。段雪濤等[16]研究表明：栝樓薤白半夏湯預處理通過JAK/STAT細胞信號傳導通路的介導，上調JAK2、STAT3的蛋白表達，升高腺苷、緩激肽含量，減少心肌梗死面積，對缺血再灌注心肌起保護作用。王慶高等[17]研究認為扶芳藤丹參合劑預處理對動脈粥樣硬化(AS)大鼠能夠通過調控JAK/STAT通路，從而減少心肌缺血再灌注損傷。

2.2 心力衰竭與心肌肥大 高血壓、心臟瓣膜病、心肌梗死等均可引起心肌肥大。盡管心肌肥大是維持正常心功能的一種有益的代償反應，但長期的心肌肥大卻是心力衰竭和猝死的重要原因。心肌能表達多種IL-6家族的細胞因子，這些細胞因子與其受體結合引起GP130二聚化，導致JAKs激活和GP130酪氨酸殘基磷酸化，從而激活STATs、Ras-MAPK等多條信號通路導致心肌肥大。心肌過度表達STAT-3的轉基因小鼠出現明顯的心肌肥大，進一步證明了GP130-STAT3信號通路的激活是心肌肥大發生的重要機制之一[18]。

方顯明等[19]采用安心顆粒(由人參、桂枝、瓜蔞、水蛭、茯苓組成)干預心力衰竭大鼠，結果表明：安心顆粒可抑制炎癥因子與血管調節因子，減少GP130、JAK1、STAT3蛋白表達，阻斷JAK1- STAT3 信號傳導通路，抑制心肌重塑，改善心肌舒縮功能。

心肌重塑是慢性心力衰竭主要的病理改變之一，其中JAK/STAT信號通路是引起心力衰竭心肌重塑改變的重要發病機制，血清JAK-1水平是反映心肌肥厚、心肌重塑程度的指標[20]。黃金寶[21]采用溫腎養心方(由人參、黃芪、制附子、 淫羊藿、巴戟天、半夏、薤白、茯苓、五味子、當歸、赤芍、紅花、川芎、地龍、炙甘草組成)聯合西醫治療慢性心力衰竭病人，結果顯示治療組在臨床療效、生活質量評分、6 min步行距離和左心室射血分數方面均優于對照組，還可降低血清一氧化氮(NO)、JAK-1水平，推測其治療心衰的作用機制可能是通過抑制心肌細胞凋亡和心肌重塑過程實現的。

高美華等[22]研究顯示川芎嗪可顯著抑制心肌肥大大鼠與血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)誘導的心肌細胞ANPmRNA表達，可明顯抑p-JAK1、p-JAK2、p-ST AT3的表達。推測川芎嗪可能通過調控JAK/STAT信號轉導通路抑制心肌肥大。嚴麗等[23]通過結扎腹主動脈復制高血壓大鼠模型，采用丹參酮ⅡA干預，結果表明丹參酮ⅡA可能通過干預 JAK/STAT通路而逆轉左室肥厚。

2.3 動脈粥樣硬化 有研究發現淡豆豉主要活性成分淡豆豉異黃酮具有降低血糖、調節脂質代謝、保護主動脈內膜、抑制平滑肌細胞增殖等生物活性，對AS有明顯的保護作用[24-25]。任艷青[26]使用AngⅡ誘導大鼠血管平滑肌細胞(VSMC)增殖，采用不同濃度的淡豆豉異黃酮干預，發現其對VSMC增殖有明顯抑制作用，推測抗增殖作用可能是通過下調AngⅡ受體AT1R的表達，阻斷JAK2/STAT3信號通路的磷酸化，進而進行細胞周期的調控實現的。朱雅娜等[27]觀察活血化瘀通絡中藥合方及拆方對糖尿病大鼠脂肪肝的影響，結果表明：活血化瘀通絡中藥能顯著改善脂肪變性，降低總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)水平，降低SOCS-3 mRNA和類固醇條件元件結合蛋白-1c(sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c)mRNA的表達，提示活血化瘀通絡中藥可明顯改善糖尿病性脂肪肝大鼠的脂肪變性，其機制可能與其下調SOCS-3和SREBP-1c mRNA表達有關，且活血中藥和通絡中藥具有協同作用。

郝建軍[28]采用辛溫通陽中藥蔥白提取物干預AS大鼠，病理結果顯示蔥白提取物組內膜增厚程度相對較輕，內皮細胞排列較整齊，彈力膜連續無斷裂，斑塊亦無破裂；推測其防治AS的機制主要通過降低IL-6的分泌，進而影響JAK2/STAT3信號轉導通路。

白藜蘆醇是多酚類化合物，主要來源于葡萄(紅葡萄酒)、虎杖、花生、桑椹等植物，具有防治AS作用。呼延婕[29]使用白藜蘆醇干預AS家兔，結果表明白藜蘆醇可抑制AS斑塊進展，對AS有預防和治療作用，其機制可能是通過抑制STAT3信號通路的磷酸化和凋亡因子caspase-3的表達，起到抗炎、抗增殖和抗凋亡作用。

3 腎臟疾病

3.1 系膜增生 腎臟系膜細胞 (human mesangial cell，HMC)的異常增殖是細胞外基質合成增加并導致腎小球纖維化的主要病理基礎，JAK/STAT信號轉導通路異常與多種增生性腎小球疾病的發生有密切聯系[30]。黨紅星等[31]研究發現氧化苦參堿對脂多糖誘導的人系膜細胞增殖過程中P-STAT1/PIAS1蛋白及mRNA表達有調節作用，氧化苦參堿可能通過影響JAK/STAT信號轉導通路抑制系膜細胞增殖。

3.2 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN) 糖尿病腎病進展的主要病理特征是基質增生、間質纖維化和炎細胞的浸潤，促進DN病理改變的因素是多方面的，其過程受到多種細胞因子、生長因子等引起腎臟細胞內信號轉導通路發生變化組成復雜網絡結構調控。JAK/STAT信號通路在糖尿病腎病中發揮了重要作用[32]。

蘆文娟等[33-34]研究發現：益腎膠囊劑(由黃芪、當歸、芡實、澤瀉、紅景天等組成)可能通過抑制糖尿病腎病大鼠腎組織JAK/STAT通路調節腎組織轉化生長因子(transforming growth factor，TGF-β1)、IL-6、TLR-4表達水平，增加SOCS-3表達水平，發揮對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護作用。周雪梅等[35]研究表明：益氣養陰中藥可以減輕DN模型大鼠的尿微量清蛋白的排泄，糾正模型大鼠JAK/STAT信號的異常表達，對早期腎臟損傷有一定的防治作用。

3.3 腎纖維化 腎纖維化的發生與多種細胞因子信號轉導通路有關，近年來研究發現：JAK/STAT信號通路在腎臟組織增殖、纖維化中發揮著關鍵作用[36]。高健等[37]研究苦參堿有抑制腎小球硬化進展的作用，其作用機制可能為下調JAK/STAT通路信號分子STAT3及上調其抑制蛋白-3(protein inhibitor of activated stat-3，PIAS-3)的表達，降低 TGF-β1的蛋白水平，從而延緩腎小球硬化進程。李均等[38]研究表明：黃芪丹參藥對及其組分能保護單側輸尿管梗阻的腎小管功能，一定程度改善腎纖維病理，其機制可能與其干預JAK/STAT信號通路有關。

4 反復自然流產

反復自然流產(recurrent spontaneous abortion，RSA)是妊娠期常見的一種并發癥，其病因涉及遺傳、免疫、內分泌及感染等多種因素，母體與胎兒免疫因素在 RSA 發病中的作用得到重視[39]。近年研究發現RSA與Th1/Th2型細胞因子的失調有關，SOCS與 Th1/ Th2細胞的分化有密切關系[40]。

尤昭玲等復制小鼠自然流產和Th1高分化的CD4+T細胞模型，采用壽胎丸干預，使用原位雜交與western blot方法檢測蛻膜組織和細胞中SOCS-1、SOCS-3基因與蛋白表達水平，結果表明壽胎丸可降低Th1高分化的CD4+T細胞SOCS-1蛋白表達，提高其SOCS-3蛋白表達水平，還可降低自然流產模型小鼠蛻膜組織SOCS-1mRNA表達，而升高SOCS-3 mRNA表達，從而調控Th1向Th2分化，以達到改善妊娠預后的目的[41-43]。

5 免疫調節

熊斌等[44-45]研究發現四君子湯和玉屏風散可降低脾虛證大鼠腦內STAT1mRNA表達，提高SOCS-1 RNA表達水平，免疫組化發現四君子湯和玉屏風散海馬CA1區和下丘腦腹側核JAK1、STAT1的平均光密度均較低，SOCS-1的平均光密度較高，說明脾虛對免疫功能的影響與JAK/STAT通路表達有關。四君子湯、玉屏風散可通過影響JAK/STAT信號通路起到改善機體免疫功能，提高免疫能力的作用。楊馨等[46]研究發現艾灸對實驗性類風濕性關節炎家兔具有抗炎消腫作用，免疫組化法檢測滑膜細胞SOCS-1、SOCS-3蛋白含量降低，推測艾灸對滑膜細胞JAK/STAT信號通路中相關負反饋調節因子SOCS-1、SOCS-3表達的調節，可能是其實現抗炎效應的機制之一。

6 問題與展望

中醫藥在運用JAK/STAT、SOCS信號通路方面已做了一些初步工作，雖存在研究面窄，研究指標較為單一，研究方法尚待提高、完善等問題，但不失為研究中醫中藥作用機制的較理想指標，如運用尚未見報道的基因敲除動物、基因芯片和基因網絡技術將會使該方面研究進一步向深層次發展。

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(本文編輯郭懷印)

江蘇省無錫市科技發展醫療衛生計劃項目(No.CSZON318)

1.南京中醫藥大學無錫附屬醫院(江蘇無錫 214000)；2.江蘇省中醫醫院

引用信息：陳浩，李七一，陸曙.中醫藥調控JAK/STAT信號通路的研究進展[J].中西醫結合心腦血管病雜志，2016，14(19)：2258-2262.

R329 R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.19.016

1672-1349(2016)19-2258-05

2016-04-19)