慢性阻塞性肺病與骨骼肌功能障礙

刁筱琳綜述， 宮 萍， 張福春審校

?

慢性阻塞性肺病與骨骼肌功能障礙

刁筱琳綜述， 宮 萍， 張福春審校

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructivepulmonary disease,COPD) 是一種常見的以持續氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，氣流受限進行性發展，與氣道和肺臟對有毒顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關，同時也有著顯著的肺外效應,如體重減輕、營養不良與骨骼肌功能障礙(skeletal muscle dysfunction，SMD)等[1]。骨骼肌功能障礙作為COPD患者一個最重要的肺外表現之一，經常出現在疾病的初期，而且很容易被忽略，但骨骼肌功能障礙嚴重影響患者生存質量及預后，從而日益受到重視。本文對COPD的主要肺外效應之一-骨骼肌功能障礙的相關問題進行綜述，為進一步開展相關研究提供依據。

1 COPD及其肺外效應概述

慢性阻塞性肺疾病并不是單純的一種肺臟疾病，而是由多種危險因素共同參與、多種生物學機制同時介導的全身多系統性、慢性炎癥性疾病，它具有顯著的肺外表現(extrapulmonary effects，肺外效應)，如心血管事件發生風險增高、營養不良和體重減輕、骨骼肌功能障礙、骨質疏松和抑郁等，而且這些肺外癥狀不僅與COPD患者的呼吸困難、日常生活能力及運動耐力有關，而且與患者的預后、死亡率也有一定的相關。

1.1 心血管事件發生風險增高 有研究表明[2]對既往無COPD病史的急性心肌梗死患者進行肺功能檢測，結果有20%的患者可以診斷COPD，而急性心肌梗死合并COPD患者的肺功能更差、炎癥因子水平更高、且有較高的再發心梗和心梗后心絞痛風險，故COPD患者較非COPD患者的心血管疾病發生風險明顯增加，同時，近年來很多研究均發現COPD可能是缺血性心臟病和心源性猝死的重要危險因素，但發生機制尚未完全明確，可能與肺功能下降、缺氧、全身炎癥反應、氧化應激、血管內皮功能減退等有關。

1.2 營養不良和體重減輕 COPD患者普遍存在營養不良，重度和存在慢性呼衰的COPD患者中營養不良的比例可達50%，在輕、中度的患者中也有10%～15%，且COPD患者的體重指數與第一秒用力呼氣容積占預計值的比值(FEV1%)成正相關。 長期的營養不良可導致患者肌力和運動耐力降低、生活質量降低和死亡率增加。

1.3 骨質疏松 COPD患者骨質疏松發生率很高，GOLD指出，Ⅳ期COPD患者中75%出現骨量減少，輕中度COPD患者中10%～15%可出現骨量減少。原因可能為：營養不良、吸煙、運動能力下降、全身炎癥反應、糖皮質激素的使用等。

1.4 情緒異常 COPD患者存在不同程度的情緒異常，最主要的是抑郁或焦慮，分析原因可能與疾病的困擾、肺功能的下降、營養不良等多因素有關。

1.5 骨骼肌功能障礙 COPD患者普遍存在骨骼肌功能障礙，是COPD患者活動能力減退、活動受限的主要原因，對部分患者來講，導致其運動能力下降的主要原因可能是下肢骨骼肌功能障礙，其次才是肺功能下降。骨骼肌功能障礙作為COPD患者常見的肺外表現，對病情的嚴重程度有較大影響，嚴重影響患者生存質量及預后，因此對COPD患者骨骼肌功能障礙防治的研究，有可能為防治COPD提供新的途徑。

2 關于COPD患者的骨骼肌功能障礙及其臨床表現

COPD患者特別是中到重度患者外周骨骼肌普遍存在不同程度的功能障礙，是導致患者活動能力下降更重要的因素。COPD合并SMD主要臨床表現為體質量減輕、體重指數降低、骨骼肌耐力和肌力下降、對運動的易疲勞性，它可以直接導致患者活動受限、活動能力減退，是加速疾病惡化的關鍵因素，同時也是COPD發病率和死亡率的獨立預測指標[3]。

2.1 肌力下降 COPD患者外周骨骼肌肌肉收縮力量較健康人相比有不同程度的下降，尤其以下肢肌力下降更為明顯，這可能與COPD患者下肢較上肢活動減少的更多有關。股四頭肌功能障礙是評估全身骨骼肌功能障礙的重要指標，COPD患者中股四頭肌最大隨意收縮力和耐力降低，肌力減退。大部分COPD的患者都有不同程度的股四頭肌肌力下降，并且與疾病的嚴重程度相關，有研究表明COPD患者的股四頭肌最大主動收縮力與FEV1占預計值%呈正相關，表明骨骼肌收縮力下降與氣流阻塞程度相關，甚至在病情較輕的患者中也存在股四頭肌肌力下降，這表明肌力下降可能早于COPD癥狀的出現[4]。有研究表明，根據GOLD分級標準，COPD分級處于1～2級，呼吸困難評分在1～2分的患者分別有28%和26%存在股四頭肌肌力減退，而分級為4級的有38%存在股四頭肌肌力減退，呼吸困難評分在4～5分者則有43%存在肌力減退，這嚴重影響患者的運動能力，增加患者的病死率[5]。

2.2 耐力下降與易疲勞性 耐力下降是COPD患者骨骼肌功能障礙的另一個臨床表現，COPD患者骨骼肌耐力下降主要與骨骼肌肌纖維類型轉換有關。骨骼肌屬于橫紋肌，根據肌球蛋白包含的蛋白質的種類分為兩大類纖維成分，即I類纖維(慢收縮纖維)和Ⅱ類纖維(快收縮纖維)，I型纖維是慢收縮的氧化型纖維，耐疲勞；而Ⅱ型纖維則是快收縮的糖酵解型纖維，易疲勞。正常情況下，各種纖維類型維持其動態平衡，使骨骼肌具有較強的抗疲勞能力。COPD患者骨骼肌I型纖維比例下降，Ⅱ型纖維比例升高，這種肌纖維比例的改變可能是COPD患者易疲勞的原因之一。Allaire等以外周骨骼肌收縮時的生物電活動來測定其易疲勞性，將股四頭肌在60%的股四頭肌最大主動收縮力下等長收縮不再持續的時間定為疲勞時間，發現COPD患者較健康人疲勞時間明顯縮短，表現出易疲勞性[6]。

3 COPD患者發生骨骼肌功能障礙的發病機制

3.1 炎癥反應 研究發現COPD不僅是肺部疾病，也是一種全身性疾病，全身慢性炎癥反應可以導致COPD患者骨骼肌功能障礙。炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α、白介素-6 (interleukin-6，IL-8、 C反應蛋白:CRP)等，可通過肺循環、體循環到達全身，引起全身性炎癥反應。COPD患者炎癥指標的升高與肺功能下降、骨骼肌功能障礙、運動耐力減退關系密切。

3.1.1 TNF-α TNF-α主要由單核-巨噬細胞分泌，屬于多肽類激素，在骨骼肌細胞膜上有其特異性受體。TNF-α與骨骼肌細胞膜上的受體結合，參與炎癥、蛋白質的分解、代謝等病理生理過程，對骨骼肌產生作用。研究發現，TNF-α水平在COPD伴有骨骼肌萎縮大鼠的血清中表達增加[7]。TNF-α可以使骨骼肌蛋白的分解代謝增加，TNF-α不僅能導致全身蛋白的降解而且還能引起肌肉特異性蛋白如肌球蛋白重鏈的降解。有動物試驗證明TNF-α增強大鼠骨骼肌蛋白的分解代謝是通過增強骨骼肌細胞內泛素-蛋白酶體途徑的活性而產生的。通過體外給予TNFα可發現泛素基因表達和泛素共同作用增加。有研究發現在炎癥相關骨骼肌萎縮的動物模型中兩種肌肉特異性的泛素連接酶肌肉萎縮盒F基因(muscle atrophy F-box，MAFbx)和肌肉環狀指基因l(muscle ring finger 1，MuRFl)表達上調。另外，有研究通過特異性轉基因動物模型激活核轉錄因子(nuclear factor kappa B，NF-κB)引起骨骼肌萎縮，并認為這種萎縮是通過UPP(泛素蛋白酶體途徑ubiquitin roteasome pathway，UPP)的。因為，同時MuRFI表達增加，而在MuRFl缺陷的小鼠中骨骼肌萎縮則明顯減輕，推測炎癥介質如TNF-α引起的NF-κB的激活在其中發揮重要作用。另外，TNF-α還可以使骨骼肌蛋白合成減少，Lang等[8]發現在實驗性敗血癥的大鼠中應用TNF-α的拮抗劑能改善骨骼肌蛋白代謝合成，而給予TNF-α可以使蛋白合成率下降。

3.1.2 白介素 白介素家族在COPD的發生、發展中起重要作用。IL-1β具有和TNF-α相似的作用，可以導致食欲減退、體重減輕、低蛋白血癥，可以減少蛋白合成。IL-6能引起外周骨骼肌肌力和運動耐力減退、肌肉萎縮[9]。重度COPD患者血清中IL-6、IL-8水平明顯升高。另外，具有骨骼肌消耗和萎縮的COPD患者血清IL-6、IL-8水平隨病情進展升高。有研究表明IL-6表達水平與股四頭肌萎縮相關,而在因COPD急性加重而住院的患者中，IL-8的水平與股四頭肌肌力呈負相關。

3.1.3 CRP CRP是急性期血漿蛋白反應產物，可作為COPD骨骼肌炎癥反應的早期標志物，在COPD患者血清中的表達顯著增加。CRP可以增加COPD患者的基礎代謝率，而且高水平的CRP還與COPD患者肌肉的質量、體積和肌力下降密切相關[10]，提示CRP參與COPD營養不良、骨骼肌萎縮的發生。

3.2 氧化應激 氧化應激是指當體內活性氧(ROS)的生成與蓄積超過生理范圍和機體抗氧化防衛能力，活性氧和其他一系列自由基能對細胞造成損傷。正常代謝產生的超氧陰離子(O2T)、過氧化氫(H2O2)、羥自由基(·OH)、一氧化氮(NO)等均屬于ROS范疇。氧化應激是COPD的發病機制之一，研究證實COPD患者機體內存在氧化/抗氧化失衡，氧自由基水平明顯增高而抗氧化能力下降[11]。氧化應激是導致COPD骨骼肌功能障礙的重要原因，氧化應激可抑制肌肉收縮力、加速蛋白分解、促進肌肉疲勞及萎縮，可以導致吸煙者和COPD患者的骨骼肌功能障礙。在因COPD急性加重而住院的患者中，可以觀察到股外側肌氧化應激產物如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶的增高，這些氧化應激產物的主要作用靶點為線粒體和肌絲，導致細胞凋亡、線粒體呼吸鏈功能障礙、肌絲收縮特性的改變[12]。線粒體呼吸鏈是細胞內產生ROS的主要部位，也是活性氧的主要靶點，線粒體DNA對氧化損傷高度敏感，因其DNA非常微小，沒有像核DNA那樣受到組蛋白的保護，所以氧化應激很容易損傷線粒體DNA，從而導致線粒體功能受損。氧化應激誘導的線粒體功能障礙和細胞凋亡在COPD骨骼肌消耗或廢用中扮演重要角色。健康人劇烈運動后由于氧化應激損傷可使骨骼肌線粒體DNA減少，而COPD患者運動后的氧化應激可使骨骼肌線粒體DNA進一步減少，從而影響骨骼肌功能。通常情況下，細胞凋亡會導致細胞死亡，但在多核細胞如骨骼肌細胞則會導致細胞萎縮，因此骨骼肌細胞凋亡可以導致骨骼肌萎縮和肌力下降。

3.3 營養不良 COPD患者常合并營養不良及能量失衡，這是因為COPD患者常存在食欲減退、能量攝人減少、但基礎新陳代謝率增加、肌肉蛋白質合成及降解失衡、脂類分解增強、系統性炎癥的存在等情況，從而容易出現營養不良、體質量下降、骨骼肌萎縮等。有研究表明，約20%～70%的COPD患者存在營養不良，在病情重的患者中，營養不良的比例更高[13]。營養不良、體質量下降、骨骼肌功能障礙三者之間有著緊密的聯系，長期負能量平衡和負蛋白質平衡最終會消耗體內脂肪和蛋白儲備，導致體重減輕、骨骼肌萎縮，蛋白質代謝失衡但能量代謝平衡的患者也會出現肌肉體積減少。目前多推薦用BODE多因素分析系統來判斷COPD患者的預后，其可靠性要比單純的肺功能要好，其中B代表體質量指數(the body-mass index)；O是指氣流阻塞指標(the degree of airflow obstruction)；D是指呼吸困難(dyspnea)；而E代表了運動耐力(exercise capacity)[14]，BODE多因素分析系統中至少兩項指標與骨骼肌有關，一個是營養性指標B；另一個是運動耐力指標E。低體重指數(low BMI)與營養不良早已被視為影響COPD死亡率的獨立預后因子之一[15]。有研究表明許多COPD患者在體重指數正常甚至超重時已存在肌肉萎縮，提示骨骼肌含量是判定COPD營養不良更好的疾病預測指標[16]。營養學中研究的最核心的問題是蛋白質，骨骼肌是人體最大的蛋白質儲存庫，COPD患者由于食欲減退等原因引起蛋白質的攝人減少，當受到缺氧、炎癥等刺激時，骨骼肌蛋白質的分解明顯加速，出現骨骼肌蛋白合成和分解失衡，同時營養不良能引起肌肉ATP酶可用性降低，長期的營養不良還可以使骨骼肌凋亡顯著增加，肌肉群體積明顯減少，最終導致骨骼肌萎縮與廢用。

3.4 慢性缺氧 COPD患者常存在通氣/血流比例失調和組織氧耗增加，這可以導致低氧血癥伴或不伴有高碳酸血癥，研究發現COPD患者長期慢性缺氧可影響全身的骨骼肌功能，促進膈肌疲勞的發生[17]。處于缺氧狀態下的動物和人類的體重指數、肌肉體積均有所縮小。機體和組織處于慢性缺氧狀態可使骨骼肌纖維數量減少，骨骼肌纖維分型也發生改變，Ⅰ型和Ⅱa型肌纖維的構成比明顯降低，而Ⅱb型肌纖維的構成比增加，股四頭肌橫截面積明顯減小，從而表現為運動耐力的下降及對骨骼肌疲勞的高度敏感性[18，19]。缺氧同樣能夠誘導瘦素的表達，導致食物攝入減少，而肌肉消耗增加。另外，COPD患者在靜息狀態下存在較高的靜息能量消耗，同時COPD患者在長期組織缺氧和(或)伴有酸中毒的情況下，更容易促進脂肪組織和骨骼肌的代謝平衡轉向分解代謝，從而導致COPD患者的體重減輕和肌肉萎縮。低氧血癥還可以使炎癥反應加強[20]，是低氧血癥導致肌肉萎縮和肌肉疲勞的另一個發病機制。因此可見慢性缺氧是導致骨骼肌功能障礙的主要因素，但有部分具有骨骼肌消耗和功能障礙的COPD患者并沒有缺氧表現，所以缺氧本身并不能充分解釋骨骼肌功能障礙的發病機制。

3.5 藥物因素-糖皮質激素 COPD急性加重常需要系統性糖皮質激素治療，但是全身性糖皮質激素治療可影響呼吸肌或外周肌肉，導致肌肉萎縮和肌力下降。在COPD患者中可以觀察到股四頭肌形態的改變，包括肌纖維大小和肌纖維類型的轉變，稱之為激素相關性肌病。關于激素可影響肌肉功能的機制可能是：激素可通過下調IGF-1(胰島素樣生長因素-1)表達，激活泛素蛋白酶體和溶酶體系統，同時上調肌生成抑制蛋白(一種分解代謝的生長因子)的表達，從而可以抑制肌肉蛋白合成，促進肌肉蛋白分解[21]。激素還可以激活骨骼肌中線粒體介導的細胞凋亡信號旁路，另外，激素對氮平衡有不利影響，研究發現COPD急性加重的患者中激素的攝入量與氮平衡呈負相關。因此，激素參與COPD患者骨骼肌肌力下降的發生與發展。

3.6 廢用性萎縮 COPD患者處于急性加重期時常因呼吸困難、疲勞和乏力而限制他們的體力活動，而出院后的穩定期COPD的患者同樣存在體力活動的減少，這可導致骨骼肌缺乏肌肉功能的鍛煉，進而引起肌肉廢用性萎縮。相比呼吸肌，下肢肌肉力量更容易受到體力活動減少的影響，在動物實驗中也證實，肺氣腫導致的肌肉萎縮也主要影響下肢肌肉。

3.7 維生素D缺乏 維生素D是人體必需的維生素之一，維生素缺乏所引起的并發癥中，最常見的有幼兒的佝僂病，成人的骨軟化癥和骨質疏松癥，而骨骼肌損傷亦是維生素D缺乏患者容易出現的并發癥之一。維生素D受體主要在外周肌肉上表達，因此維生素D在維持肌肉健康方面起重要作用，因此佝僂病的患者通常會有嚴重的肌力下降，低水平的血清維生素D(25羥維生素D)與外周肌肉力量和摔倒風險相關[22]。在老年人，維生素D水平可以預測他們的體能。關于維生素D缺乏如何導致肌力下降的機制目前不是很明確，目前認為最關鍵的機制在于維生素D與自身受體(VDR)及視黃醇X受體(RXR)結合形成的復合物所參與的基因修飾、細胞分化、凋亡以及氧化應激等過程出現障礙，它具有維持體內該機礦物質平衡的作用，通過對骨骼、腸道及甲狀旁腺激素中的蛋白質的轉錄調節來實現，VDR敲除小鼠再出生第21天后逐漸出現低鈣血癥伴有佝僂病，以及運動發育遲緩，出現步態異常[23]。嚴重的維生素D缺乏的患者存在明顯的Ⅱ型肌纖維萎縮，相反，補充維生素D后，可以觀察到肌纖維有所增大。與對照組相比，COPD的患者普遍存在維生素D缺乏，發病率高達60%～70%，其血清25羥維生素D水平可低至20 ng/ml或50 nmol/L[24,25]。故維生素D缺乏可能參與COPD患者的外周骨骼肌功能障礙。

4 小 結

外周骨骼肌功能障礙是COPD的重要肺外效應之一，可以導致COPD患者肌力下降、耐力下降、極易疲勞，嚴重影響了患者的生活質量。COPD患者外周骨骼肌功能障礙發生機制目前尚不清楚，可能是多個因素聯合作用的結果，如炎癥反應的作用、氧化應激、慢性缺氧、營養不良等。另外，還有很多問題有待進一步研究，肌力下降的程度與COPD病情進展、肺功能的下降是否平行？運動鍛煉是否可以使COPD患者的骨骼肌功能障礙好轉，另外，目前尚無有效措施防治外周骨骼肌功能障礙的發生。因此研究外周骨骼肌功能障礙有著重要的意義，我們有必要開展一系列的臨床研究。

[1]金 哲,王廣發.慢性阻塞性肺疾病全球倡議(2014更新版)解讀[J].中國醫學前沿雜志(電子版),2014,6(2):94-97.

[2]Polikutina OM,Slepynina IuS,Bazdyrev ED,et al.New-onset chronic obstructive pulmonary disease and its clinical significance in patients with ST-segment elevation myocardial infarction[J].Ter Arkh,2014,86(3):14-19.

[3]Choudhury G,Rabinovich R,MacNee W.Comorbidities and systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease[J].Clin Chest Med,2014,35(1):101-130.

[4]Kharbanda S,Ramakrishna A,Krishnan S.Prevalence of quadriceps uscle weakness in patients with COPD and its association with disease severity[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2015,10:1727-1735.

[5]Seymour JM,Spruit MA,Hopkinson NS.The prevalence of quadriceps weakness in COPD and the relationship with disease severity[J].Eur Respir J,2010,36(1):81-88.

[6]Allaire J,Maltais F,Doyon JF,et al.Peripheral muscle endurance and the oxidative profile of the quadriceps in patients with COPD[J].Thorax,2004,59(8):673-678.

[7]Lin H,Sun SH,Gao J,et al.The influence of indomethacin on TNF-α and skeletal muscle protein catabolism in chronic obstructive pulmonary disease rat model[J].Zhonghua Nei Ke Za Zhi,2010,49(9):776-780.

[8]Lang CH,Frost RA,Nairn AC,et al.TNF-alpha impairs heart and skeletal muscle protein synthesis by altering translation initiation[J].Am J Physiol Endocrinol Metab,2002,282(2):E336-347.

[9]Janssen SP,Gayan-Ramirez G,Van den Bergh A,et al.Interleukin-6 causes myocardial failure and skeletal muscle atrophy in rats[J].Circulation,2005,111(8):996-1005.

[10]Schaap LA,Pluijm SM,Deeg DJ,et al.Inflammatory markers and loss of muscle mass (sarcopenia) and strength[J].Am J Med,2006,119(6):526-527.

[11]Dhakal N,Lamsal M,Baral N,et al.Oxidative stress and nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Clin Diagn Res,2015,9(2):1-4.

[12]Gayan-Ramirez G,Decramer M.Mechanisms of striated muscle dysfunction during acute exacerbations of COPD[J].J Appl Physiol,2013,114(9):1291-1299.

[13]Raguso CA,Luthy C.Nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease:role of hypoxia[J].Nutrition,2011,27:138-143.

[14]Celli BR,Cote CG,Marin JM,et al.The body-mass index,airflow obstruction，dyspnea and exercise capacity index in chronic obstructive pulmonary disease[J].N Engl J Med,2004,350(10):1005-1012.

[15]Dhakal N,Lamsal M,Baral N,et al.Oxidative stress and nutritional status in chronic obstructive pulmonary disease[J].J Clin Diagn Res,2015,9(2):1-4.

[16]Soler JJ,Sanchez L,Roman P,et al.Prevalence of malnutrition in outpatients with stable chronic obstructive pulmonary disease[J].Arch Bronconeumol,2004,40(6):250-258.

[17]El-Khoury R,Bradford A,O’Halloran KD.Chronic hypobaric hypoxiaincreases isolated rat fast-twitch and slow-twitch limb muscle force and fatigue[J].Physiol Res,2012,61(2):195-201.

[18]Amann M,Regan MS,Kobitary M,et al.Impact of pulmonary system limitations on locomotor muscle fatigue in patients with COPD[J].Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2010,299(1):R314-324.

[19]Jatta K,Eliason G,Portela-Gomes GM,et al.Overexpression of von Hippel-Lindau protein in skeletal muscles of patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].J Clin Pathol,2009,62(1):70-76.

[20]Gonzalez NC,Wood JG.Alveolar hypoxia-induced systemic inflammation:what low PO2does and does not do[J].Adv Exp Med Biol,2010,662:27-32.

[21]Schakman O,Gilson H,Kalista S,et al.Mechanisms of muscle atrophy induced by glucocorticoids[J].Horm Res,2009,72(Suppl):36-41.

[22]Menant JC,Close JC,Delbaere K,et al.Relationships between serum vitamin D levels,neuromuscular and neuropsychological function and falls in older men and women[J].Osteoporos Int,2012,23:981-989.

[23]Girgis CM,Clifton-Bligh RJ,Hamrick MW，et al.The roles of vitamin D in skeletal muscle:form,function,and metabolism[J].Endocr Rev,2013,34(1):33-83.

[24]Seymour JM,Spruit MA,Hopkinson NS,et al.The prevalence of quadriceps weakness in COPD and the relationship with disease severity[J].Eur Respir J,2010,36:81-88.

[25]Janssens W,Bouillon R,Claes B,et al.Vitamin D deficiency is highly prevalent in COPD and correlates with variants in the vitamin D-binding gene[J].Thorax,2010,65:215-220.

1003-2754(2016)10-0955-03

R741

2016-06-05；

2016-09-29

(北京大學第三醫院老年內科，北京 100191)

宮 萍，E-mail：13261875609@163.com