Elafin與皮膚疾病

許秋云 紀 超 程 波

Elafin與皮膚疾病

許秋云 紀 超 程 波

Elafin是中性粒細胞彈力蛋白酶(neutrophil elastase，NE)的內源性特異性抑制物，通過拮抗NE作用發揮其抗增殖、抗炎癥等作用。Elafin參與黑素瘤、銀屑病、血管炎、移植物宿主病等多種皮膚疾病的發生發展。本文就Elafin在某些皮膚疾病中的作用加以綜述。

Elafin； 中性粒細胞彈性蛋白酶

Elafin,又名ESI(elastase specific inhibitor)，即SKALP(skin-derived antileukoproteinase),是一種非糖基化的內源性絲氨酸蛋白酶抑制劑，首先從銀屑病病人的皮膚中分離得到[1]。Elafin是由擁有兩個功能結構域的trappin-2，或稱pre- elafin的較大前體蛋白酶分解加工得到，有與多形核白細胞分泌的蛋白酶結合的C端蛋白酶抑制結構域，也稱為cementoin，還包含有多個N端谷氨酰胺轉移酶(transglutaminase, TGase)底物結構域，Elafin可借由此結構域通過谷氨酰胺轉移作用來吸附細胞外基質蛋白和包膜蛋白。Elafin作為蛋白酶抑制劑，有拮抗中性粒細胞釋放的多種蛋白酶的功能，從而產生相應的生物效應。另外，其在影響細胞增殖、炎癥和感染等方面也具有一定的生物學功能[2]。

1 Elafin與皮膚腫瘤

在皮膚中中性粒細胞彈力蛋白酶(NE)可誘導角質形成細胞活化和增殖，腫瘤發展過程中解除對NE活性的限制，NE活性較正常組織增強，通過降解細胞外基質和裂解黏附分子促進了細胞侵襲和遠處轉移[2]。已有多個研究證明，Elafin介導的對NE活性的調控無能是腫瘤惡性生長的特征之一。Elafin高表達在Elafin皮膚腫瘤細胞中表達下降或缺失，已觀察到分化程度低的鱗癌與分化程度高的相比，其Elafin下調程度更大；與正常黑素細胞相比，黑素瘤細胞的Elafin表達缺失[3]。腫瘤進展過程中，Elafin與NE之間的平衡被打破，Elafin通過其抗蛋白酶、抗增殖等作用在各種皮膚腫瘤發生發展過程中扮演了重要的角色。

1.1 惡性黑素瘤(malignant melanoma，MM) MM是一種高度惡性腫瘤，多發生于皮膚，占皮膚惡性腫瘤的第三位。黑素瘤中腫瘤細胞Elafin表達缺失[3]，Yu等[4]研究結果顯示，Elafin在體內外對黑素瘤細胞均有促凋亡效應，對于正常的黑素細胞則無此效應。Elafin可引起caspase 9活性升高，而caspase 8活性沒有改變，并且可觀察到p53水平升高，相應的抑制物可抑制促凋亡效應，故Elafin觸發的是依賴于p53的內源性凋亡途徑。該研究在轉錄水平和蛋白水平均證實黑素瘤細胞內Elafin表達降低，其相關機制可能是通過轉錄因子Foxa2表達的表觀遺傳調節來實現，黑素瘤中Elafin的表達受抑制可能引起抑制增殖及促凋亡作用減弱，導致疾病惡化及腫瘤進展[4，5]。

1.2 鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma，SCC) SCC是起源于表皮或附屬器角質形成細胞的惡性腫瘤，可發生于皮膚或黏膜，常發生于某些皮膚病的癌前疾病基礎上，或由各種癌前期病變演變而來,如日光性角化病[6]。Westin等[7]發現頭頸部SCC中Elafin的表達與SCC的分化程度有明顯關聯，Elafin的表達隨著腫瘤的分化程度升高而增加，高分化SCC腫瘤細胞其表達較中、低度分化的SCC腫瘤細胞高，未分化SCC甚至不表達Elafin[7]。更早的文獻也提及根據Elafin的表達高低將其作為SCC的分級標準，由此可見，Elafin可作為SCC的分級標志物，但其是否可作為SCC的早期篩查標志，對SCC的進展及預后是否有更明確的指導意義還需進一步研究。

1.3 其他皮膚腫瘤 Elafin還涉及基底細胞癌、Bowen病、角化棘皮瘤、乳房外paget病等。皮膚腫瘤中的相關研究數量不多，其他系統腫瘤與Elafin的相關研究結果可為在皮膚腫瘤中對腫瘤分級、治療、預后的研究提供借鑒。

2 Elafin與炎癥性皮膚病

Elafin在皮膚鱗狀上皮中持續表達，在炎癥性皮膚條件下表達升高，如銀屑病。IL-1β和TNF-α與HNE是角質形成細胞Elafin表達的主要誘導物,這些炎癥性細胞因子的調節凸顯了Elafin在炎癥早期反應中是作為局部細胞分泌的警告性抗蛋白酶[8]。局部蛋白酶抑制物受抑制，炎癥反應占主導地位，炎癥進展。當局部NE成分增加，而Elafin等蛋白酶抑制劑活性或濃度降低時，機體更易遭受感染[9]。Elafin的活性受多種機體因素的調節，炎癥性皮膚病除了常規的抗炎治療，可考慮Elafin作為新的抗炎藥物位點。

2.1 銀屑病 銀屑病是一種上皮與免疫系統之間的異常反應所致的常見的慢性炎癥性皮膚病，多種細胞因子構成的相互作用的網絡在銀屑病發病中發揮重要作用，其中TNF-α是體內誘導內源性Elafin產生的主要誘導物之一[10]。 如果沒有激活的炎癥細胞浸潤，就沒有銀屑病的出現。銀屑病皮損中Elafin可通過拮抗NE的致炎作用而發揮其抗炎效能。銀屑病患者的表皮生長時間較正常人縮短，角質形成細胞增殖速度快，Elafin具有抗增殖作用，可能是通過抑制角質形成細胞的有絲分裂從而發揮其抗增殖作用。血清Elafin水平的變化可反映銀屑病病情嚴重程度，在銀屑病病情加重時升高，病情緩解后逐漸降低[11]。有報道稱銀屑病患者進行環孢素A治療過程中Elafin血清水平的降低與銀屑病PASI評分的改善有一定關系[11]。故Elafin可作為判斷銀屑病病情嚴重程度的客觀指標。

2.2 感染性皮膚病 感染性皮膚病大體可分為細菌感染、真菌感染以及病毒感染。除了蛋白酶抑制作用，Elafin也有一定的不依賴于其抗蛋白酶能力的抗細菌能力，通過其分子的高陽離子性質導致細胞膜破壞；通過泛素-蛋白酶體通路抑制單核細胞中AP-1和NF-kappaB的活化來抑制LPS刺激的單核細胞趨化蛋白-1形成。血清中的Elafin與LPS結合并抑制其刺激巨噬細胞產生促炎因子TNF-α的作用[2]。Elafin在炎癥部位可作為第一道防線抵御多種微生物侵襲，包括細菌、真菌、病毒，限制炎癥進展，是應用Elafin治療感染性皮膚病的依據。

2.3 血管炎 指有中性粒細胞浸潤的皮膚血管炎。NE在介導血管壁炎癥方面有著很大的作用，介導內皮細胞功能損傷；滲透性屏障功能和抗微生物能力喪失導致了水腫和出血，并有利于血小板黏附和纖維蛋白沉積[8]。Elafin通過抑制NE、蛋白酶3和/或內源性血管彈力酶來阻斷血管炎過程，阻斷細胞因子誘導和活化過程來減輕系統性炎癥和進一步器官損傷[2]，可能有效緩解NE所致損害，與其他抗炎藥物結合可能取得更好的療效。

2.4 其他炎癥性皮膚病 Khattri等[11]關于環孢素在特應性皮炎患者中調節炎癥性通路的研究提示，Elafin在特應性皮炎中有調節表皮增生和分化的作用。又如酒渣鼻，有研究提示Elafin通過拮抗NE等炎癥過程中產生的絲氨酸蛋白酶對機體起保護作用，減輕炎癥損害。Elafin在各種炎癥性皮膚病中均有所表達，但其表達對疾病診斷或指導意義還需更多研究來證實。

3 Elafin與移植物抗宿主病

移植物抗宿主病(Graft-versus-host disease，GVHD)是同種異體骨髓移植中常見的，危及生命的并發癥，可分為急性和慢性兩類。已有研究結論揭示，IL-2Rα、TNFR1、IL-8等均無法特異性地指導個體GVHD的診斷和預后。Elafin是一種對IL-1和TNF-α產生應答而分泌的抗蛋白酶。基因表達相關研究提示Elafin是由介導GVHD的炎癥細胞因子誘導產生的。Elafin作為抗炎因子，能中和中性粒細胞釋放的過量破壞性蛋白酶，并減少實驗性心臟移植后的組織壞死[12]。Paczesny等[12]研究表明GVHD的皮膚活檢標本中Elafin過度表達，高表達Elafin的GVHD皮損組織學上表現為表皮增厚，且在皮膚GVHD的初始階段，血漿中的Elafin水平顯著升高，其水平變化與病情嚴重程度有一定的關系。與其他已知的危險因素相比，Elafin水平升高的死亡相關風險更大，故Elafin是皮膚GVHD評估診斷和預后價值的重要生物標志物[12]。

4 Elafin與皮膚光老化

光老化是在固有老化基礎上疊加慢性UV照射介導的損害，其特征性表現包括表皮的改變、彈性纖維以及膠原纖維網絡的損害。中性粒細胞是引起彈性纖維和膠原纖維變性的主要細胞，其可能在光老化病理生理學過程中扮演著重要的角色[13]。 Crispin等[14]研究證實窄譜UVB也可通過快速誘導c-jun和p38家族MAPK的磷酸化誘導Elafin在皮膚中的表達增加。Elafin的抗蛋白酶作用在阻止UV介導的炎癥反應中有重要作用，其可減輕中性粒細胞浸潤，限制中性粒細胞浸潤范圍，進而減少NE的釋放，阻斷其正反饋過程。Elafin與彈性纖維的結合可能是日光性彈性纖維變性的起始事件。定向結合的Elafin對阻止老化進程似乎是至關重要的。Elafin與彈力蛋白結合形成不溶的彈力蛋白更能抵抗NE的消化作用，最終導致光老化皮膚中的彈性纖維積累[14,15]。綜上所述，Elafin依賴于其拮抗NE的各種生物學功能，可能作為抗光老化治療中的有效手段。

5 Elafin與其他皮膚疾病

慢性持久不愈的傷口是以不緩解的炎癥、高水平中性粒細胞衍生的彈力蛋白酶和ROS為特征，Elafin在皮膚受傷部位表達增加，拮抗活化的中性粒細胞產生的NE，從而可減輕傷口局部炎癥，促進傷口愈合[1]。

6 結語

皮膚科用藥類型較為簡單，糖皮質激素及免疫抑制劑作為常用藥物，其副作用相對較大。以Elafin作為用藥靶點可能在多種皮膚疾病的治療中獲得一定的成功。現有彈性蛋白酶抑制劑西維來司鈉適用于治療伴有全身炎性反應綜合征的急性肺損傷，其主要是通過選擇性抑制中性粒細胞釋放NE，從而減輕炎癥[16]。將NE抑制劑作為皮膚科的抗炎用藥可能有一定效果，但如何保證系統性應用西維來司鈉等彈力蛋白酶抑制劑后在皮膚局部富集，從而發揮作用，可能還需更多的研究支持。

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(收稿：2015-11-25)

Elafin and some skin diseases

XUQiuyun,JIChao,CHENGBo.

DepartmentofDermatology,TheFirstHospitalofFujianMedicalUniversity,Fuzhou350005,China

CHENBBo,E-mail:chengbo630415@126.com

Elafin is an endogenous specific inhibitor of neutrophil elastase (NE) which displays anti-proliferation and anti-inflammatory properties by antagonizing NE. Elafin plays a significant role in multiple skin diseases such as melanoma, psoriasis, vasculitis, graft versus host disease, etc. In this paper the role of elafin in some skin diseases is reviewed.

Elafin; neutrophil

福建醫科大學附屬第一醫院皮膚科，福州，350005

程波，E-mail: chengbo630415@126.com