角蛋白魚鱗病研究進展

張 芳 張錫寶

·綜述·

角蛋白魚鱗病研究進展

張 芳1張錫寶2

角蛋白魚鱗病即由角蛋白基因缺陷所致的魚鱗病，其致病基因主要是角蛋白1、角蛋白2和角蛋白10基因。本文詳細介紹了先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病和Siemens大皰性魚鱗病基因突變的遺傳學特點和基因型與臨床表型的關系，以及另外四種少見角蛋白魚鱗病的臨床特征及基因遺傳學特點。

角蛋白； 魚鱗病

2009年世界魚鱗病大會將所有因角蛋白基因缺陷引起的魚鱗病全部歸類為角蛋白魚鱗病(Keratinopathic ichthyoses,KPI)，主要包括先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病(Congenital bullous ichthyosiform erythroderma,BCIE)和Siemens大皰性魚鱗病(ichthyosis bullosa of Siemens,IBS)兩大類，另外還有一些少見的類型，如環狀表皮松解性魚鱗病(Annular epidermolytic ichthyosis，AEI)，Curth-Macklin型豪豬狀魚鱗病(IHCM)，常染色體隱性遺傳表皮松解性魚鱗病(Autosomal recessive epidermolytic ichthyosis，AREI)和線狀表皮松解性角化過度癥(Linear epidermolytic hyperkeratosis，LEH))[1]。引起角蛋白魚鱗病的致病基因主要是角蛋白1(KRT1)、角蛋白2(KRT2)和角蛋白10(KRT10)基因，由于基底上層角質形成細胞的角蛋白表達缺陷引起了共同的病理學特征，即表皮松解性角化過度，在臨床上則表現為不同程度的大皰、角化和鱗屑堆積。

1 先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病

先天性大皰性魚鱗病樣紅皮病又被稱為表皮松解性角化過度型魚鱗病(Epidermolytic Hyperkeratosis, EHK)，在國外發病率約為1/10萬～1/30萬，臨床表現為出生時廣泛的水皰、鱗屑伴紅皮癥，隨年齡增長，水皰和紅皮癥狀逐漸消失，表現為以屈側和間擦部位為主的疣狀角化過度，易伴發掌跖角化。由于感染、體液丟失和電解質紊亂導致其死亡率較高。約半數以上患者為散發病例，遺傳學連鎖分析[2]和轉基因小鼠研究[3]已證實該病為KRT1和KRT10基因突變所致。BCIE部分患者可伴發掌趾角化癥(Palmoplantar keratoderma,PPK)且臨床嚴重程度不一，在Arin等[4]收集的28 個家系中，可見KRT1突變者常伴發PPK，而KRT10突變的患者多不伴發。但目前已有個別報道KRT10突變患者也伴有嚴重的PPK。有學者考慮KRT10突變患者不易伴發PPK，可能為掌跖部表達KRT9，可代償性替代KRT10的功能缺失，而KRT1突變患者，卻沒有類似代償性表達，另外個別KRT10突變患者也出現PPK可能是KRT9代償表達不足引起[5]。

BCIE患者的突變類型多為單個堿基的雜合突變引起單個氨基酸置換，但也有個案顯示KRT10基因出現雙堿基突變導致相鄰兩個氨基酸的置換。同大多其他的角蛋白基因類似，KRT1和KRT10的突變位點通常位于H1頭區以及1A或2B螺旋桿狀區，這些區域有高度保守的氨基酸序列[6]。在螺旋桿區的七肽(a-b-c-d-e-f-g)位置中，“a”和“d”位置的疏水氨基酸形成的疏水作用力，是蛋白質之間相互關聯的主要驅動力，故該位置的突變常可引起更嚴重的臨床表型。Osawa等[7]報道了1例發生在KRT1的2B區p.Leu486Arg突變，導致七肽“a”位置的亮氨酸被精氨酸替代，出現了廣泛的BCIE和嚴重的PPK表型。Sung等[8]報道了1例發生在KRT1的2B區p.Glu478Asp突變，導致七肽序列中“g”位置的谷氨酸被天冬氨酸所取代，其關聯的臨床表型輕微，但比之前報道的相同位點突變(p.Glu478Gln和p.Glu478Lys)臨床表型更重，作者認為谷氨酸和天冬氨酸均為極性酸性氨基酸，故發生替代后氨基酸末端電荷并未發生改變，因此對蛋白之間的相互作用影響較小，并不引起嚴重的臨床表型。還有1例發生在KRT1非螺旋區的L12突變，患者僅出現輕微的BCIE及PPK，并未出現紅皮癥及厚層鱗屑[9]。這些報道表明，突變位點在螺旋桿區的七肽位置和氨基酸置換前后理化性質的差異將影響臨床表型的嚴重程度。此外，值得一提的是發生在KRT10的突變位點較集中，約50%的突變均發生于1A的HIP區第156位密碼子，導致精氨酸被半胱氨酸或組氨酸等替換，該位點精氨酸位于CpG島，在所有的I型角蛋白中都具有高度保守性，對甲基化敏感[4]。

2 Siemens大皰性魚鱗病

Siemens大皰性魚鱗病是一種罕見的常染色體顯性遺傳性皮膚病，由Siemens于1937年首次描述并命名。與BCIE相比，IBS的發病率更低，臨床表現更輕微，IBS無紅皮病表現，出生時皮膚可為正常或有輕度的水皰，隨后變為四肢的苔蘚樣角化過度及蛻皮現象，好發部位為關節、手足背面及皺褶部位，掌跖一般不受累。它與BCIE的組織病理學變化類似，主要表現為表皮松解性角化過度，顆粒層及棘細胞層空泡變性伴細胞松解現象。但IBS的松解部位較BCIE的病變位置更表淺，僅累及顆粒層和棘層上部。超微結構顯示棘層及顆粒層角質形成細胞內水腫及異常聚集的不規則張力絲團塊[10]。由于兩者的后期臨床表現及組織病理學都較類似，有時很難區分，故基因檢測分析鑒別是必要的。

1994年Kremer等[11]和Rothnagel等[12]先后通過連鎖分析和突變檢測證實Siemens大皰性魚鱗病的致病基因為KRT2基因。IBS患者的KRT2基因突變位點大多集中于1A和2B區的錯義突變，目前僅報道有1個家系突變位于H1區[13]，其中位于2B區的c.1459G>A(E476K)突變頻率最高，約占所有突變的50%左右。Suga等[14]報道了兩個均位于2B區的E476K和E487D家系突變，E476K關聯的家系臨床表型嚴重曾被首診為BCIE，而E487D關聯家系發病較遲且表型輕微，作者認為E476K突變引起2B區七肽重復序列中"d"位置的氨基酸電荷改變，因此造成了更嚴重的臨床表型。Rothnagel等[12]報道6個IBS家系中有5個家系突變點均為2B區E476K，但比較這幾個家系的臨床表型亦不盡相同，其中有兩個家系臨床表現較重曾被首診為BCIE，而另一個家系較其他幾個家系相比皮損范圍明顯較小，作者認為這種差異可能歸因于不同個體的角蛋白基因表達或者組織細胞反應于異常角蛋白絲的特質差異，甚至與環境如溫度或濕度的影響有關。而即使是同一家系內同一位點突變的不同患者間臨床表型也有很大差異，如陳荃等[15]報道的IBS家系中先證者水皰和鱗屑較重，曾有反復皮膚感染癥狀，但其母親和妹妹皮損表現卻很輕，Kremer等[11]報道的一家系7例患者中有2例有反復發作的膿皰病史。故目前對IBS的基因型與臨床表型之間是否存在相關性還無定論。

3 環狀表皮松解性魚鱗病

該病是由Sahn等[16]于1992年首次報道，描述了1例軀干和四肢近端表現為環形和多環形紅色斑塊的患者，但組織病理學表現為典型的表皮松解性角化過度，電鏡觀察可見核周不規則的張力絲環繞，故提出它是BCIE表型的一種特殊變異型。該病主要以間歇性發展的多環形紅斑或鱗屑性斑塊為特征，在臨床上有時需鑒別于銀屑病和體癬，部分患者在出生時伴有大皰，青春期后皮損得到改善。到目前為止一共陸續報道了9個這樣的AEI家系[17,18]，有6個家系進行了基因檢測，其中2個家系為發生在KRT1的2B區突變，且都伴有PPK，另外4個為KRT10突變，1例發生在1A區，3例在2B區。

4 Curth-Macklin型豪豬狀魚鱗病

Curth-Macklin型豪豬狀魚鱗病首先是在1954由Curth和Macklin報道，為少見的常染色體顯性遺傳性疾病，臨床上主要表現為廣泛的釘狀或疣狀暗褐色角化過度性斑塊，主要累及指/趾、膝和手肘關節部位，常伴嚴重的殘毀性掌跖角化；電鏡觀察可見顆粒層和棘細胞上層雙核細胞及核周包殼結構形成，伴核周空泡化[19]。目前所報道的致病位點多位于KRT1的V2尾區，由于該區域存在重要的甘氨酸循環結構，其提供弱疏水性和氫鍵，連接并相互作用于KRT10和兜甲蛋白等其它角質包膜相關蛋白。因此，當該結構缺陷時，會影響角蛋白中間絲與角質包膜的相互作用[20,21]。

5 常染色體隱性遺傳表皮松解性魚鱗病

到目前為止共報道了5個常染色體隱性遺傳的表皮松解性魚鱗病家系，不同于常染色體顯性遺傳的BCIE，后者通常為KRT1或KRT10基因發生錯義突變導致氨基酸置換，而前者主要是KRT10基因發生無義突變導致肽鏈縮短[22]。ARIE的臨床表型通常較BCIE更溫和，研究發現ARIE患者表皮松解的基底上層角質形成細胞內出現K16/K6和K17(通常在傷口愈合的表皮內被強烈誘導表達)的上調表達，并可與K1形成不太穩定的異二聚體，這種代償性表達可能有助于改善皮膚脆性和細胞溶解[23]。此外，所報道的ARIE家系中僅純合突變的患者出現臨床表型，而雜合突變的成員均不受累，推測其KRT10多肽可從正常的等位基因衍生并足以維持正常的臨床表型。那么這是否意味著可通過基因敲除或基因沉默KRT10突變體的等位基因來治療常染色體顯性遺傳的BCIE患者將很有意義[24]。

6 線狀表皮松解性角化過度癥

該病為線狀表皮痣的一個罕見亞型，其臨床特點與其他表皮痣無異，但組織病理學顯示典型的表皮松解性角化過度。Samuelov等[25]近期報道了1例LEH患者，通過在皮損區直接行cDNA測序發現其KRT10在體細胞發生雜合突變，但在外周血和正常皮損內未檢測到此突變，考慮為胚胎發育早期階段的合子后突變所致。Chassaing等[26]報道了兩例父母患有線狀表皮松解性角化過度癥的患兒出生時均伴發嚴重的BCIE，且因嚴重感染死于敗血癥，對其父母行基因檢測發現分別為KRT1基因的高度保守區1A和2B區發生突變。目前研究表明該患者臨床表型由K1或K10基因合子后突變產生的體細胞基因嵌合所致，但如果合子后突變發生在性腺細胞，則會導致遺傳[27]。目前已有較多報道證實LEH患者的后代易發生嚴重的泛發性BCIE，故進行產前臨床咨詢很有必要[28]。

7 結語

目前國內對角蛋白魚鱗病的認識還比較局限，行基因突變的檢測和篩查很有必要，其將對我們明確診斷、累積豐富的遺傳學資料甚至遺傳咨詢和產前診斷都很有幫助。而后期建立動物模型，在基因水平深入角蛋白功能學研究將成為重點，期望能通過基因診斷和治療以徹底改善患者生活質量。

[1] Oji V, Tadini G, Akiyama M, et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses: results of the first ichthyosis consensus conference in soreze 2009[J]. J Am Acad Dermatol,2010,63(4):607-641.

[2] Compton JG, Digiovanna JJ, Santucci SK, et al. Linkage of epidermolytic hyperkeratosis to the type II keratin gene cluster on chromosome 12q[J]. Nat Genet,1992,1(4):301-305.

[3] Fuchs E, Esteves RA, Coulombe PA. Transgenic mice expressing a mutant keratin 10 gene reveal the likely genetic basis for epidermolytic hyperkeratosis[J]. Proc Natl Acad Sci U S A,1992,89(15):6906-6910.

[4] Arin MJ, Oji V, Emmert S, et al. Expanding the keratin mutation database: novel and recurrent mutations and genotype-phenotype correlations in 28 patients with epidermolytic ichthyosis[J]. Br J Dermatol,2011,164(2):442-447.

[5] Morais P, Mota A, Baudrier T, et al. Epidermolytic hyperkeratosis with palmoplantar keratoderma in a patient with KRT10 mutation[J]. Eur J Dermatol,2009,19(4):333-336.

[6] Virtanen M, Smith SK, Gedde-Dahl TJ, et al. Splice site and deletion mutations in keratin (KRT1 and KRT10) genes: unusual phenotypic alterations in Scandinavian patients with epidermolytic hyperkeratosis[J]. J Invest Dermatol,2003,121(5):1013-1020.

[7] Osawa R, Akiyama M, Izumi K, et al. Extremely severe palmoplantar hyperkeratosis in a generalized epidermolytic hyperkeratosis patient with a keratin 1 gene mutation[J]. J Am Acad Dermatol,2011,64(5):991-993.

[8] Sung JY, Oh SW, Kim SE, et al. Mild phenotype of epidermolytic hyperkeratosis mimicking ichthyosis bullosa of Siemens is related to specific mutation in 2B domain of KRT1[J]. J Dermatol Sci,2013,70(3):220-222.

[9] Bolling MC, Bladergroen RS, van Steensel MA, et al. A novel mutation in the L12 domain of keratin 1 is associated with mild epidermolytic ichthyosis[J]. Br J Dermatol,2010,162(4):875-879.

[10] Pandhi D, Reddy BS. Sporadic case of ichthyosis bullosa of Siemens[J]. Australas J Dermatol,2002,43(2):152-153.

[11] Kremer H, Zeeuwen P, Mclean WH, et al. Ichthyosis bullosa of Siemens is caused by mutations in the keratin 2e gene[J]. J Invest Dermatol,1994,103(3):286-289.

[12] Rothnagel JA, Traupe H, Wojcik S, et al. Mutations in the rod domain of keratin 2e in patients with ichthyosis bullosa of Siemens[J]. Nat Genet,1994,7(4):485-490.

[13] Nishizawa A, Toyomaki Y, Nakano A, et al. A novel H1 domain mutation in the keratin 2 gene in a Japanese family with ichthyosis bullosa of Siemens[J]. Br J Dermatol,2007,156(5):1042-1044.

[14] Suga Y, Arin MJ, Scott G, et al. Hot spot mutations in keratin 2e suggest a correlation between genotype and phenotype in patients with ichthyosis bullosa of Siemens[J]. Exp Dermatol,2000,9(1):11-15.

[15] 陳荃，楊勇，林志淼，等. Siemens大皰性魚鱗病1家系KRT2基因新突變[J].臨床皮膚科雜志,2012,41(2):76-78.

[16] Sahn EE, Weimer CJ, Garen PD. Annular epidermolytic ichthyosis: a unique phenotype[J]. J Am Acad Dermatol,1992,27(2 Pt 2):348-355.

[17] Jha A, Taneja J, Ramesh V, et al. Annular epidermolytic ichthyosis: A rare phenotypic variant of bullous congenital ichthyosiform erythroderma[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol,2015,81(2):194-197.

[18] Sheth N, Greenblatt D, Mcgrath JA. New KRT10 gene mutation underlying the annular variant of bullous congenital ichthyosiform erythroderma with clinical worsening during pregnancy[J]. Br J Dermatol,2007,157(3):602-604.

[19] Richardson ES, Lee JB, Hyde PH, et al. A novel mutation and large size polymorphism affecting the V2 domain of keratin 1 in an African-American family with severe, diffuse palmoplantar keratoderma of the ichthyosis hystrix Curth-Macklin type[J]. J Invest Dermatol,2006,126(1):79-84.

[20] Kubo Y, Urano Y, Matsuda R, et al. Ichthyosis hystrix, Curth-Macklin type: a new sporadic case with a novel mutation of keratin 1[J]. Arch Dermatol,2011,147(8):999-1001.

[21] Fonseca DJ, Rojas RF, Vergara JI, et al. A severe familial phenotype of Ichthyosis Curth-Macklin caused by a novel mutation in the KRT1 gene[J]. Br J Dermatol,2013,168(2):456-458.

[22] Gutierrez JA, Hannoush ZC, Vargas LG, et al. A novel non-sense mutation in Keratin 10 causes a familial case of recessive epidermolytic ichthyosis[J]. Mol Genet Genomic Med,2013,1(2):108-112.

[23] Muller FB, Huber M, Kinaciyan T, et al. A human keratin 10 knockout causes recessive epidermolytic hyperkeratosis[J]. Hum Mol Genet,2006,15(7):1133-1141.

[24] Tsubota A, Akiyama M, Kanitakis J, et al. Mild recessive bullous congenital ichthyosiform erythroderma due to a previously unidentified homozygous keratin 10 nonsense mutation[J]. J Invest Dermatol,2008,128(7):1648-1652.

[25] Samuelov L, Sarig O, Gat A, et al. Extensive lentigo simplex, linear epidermolytic nevus and epidermolytic nevus comedonicus caused by a somatic mutation in KRT10[J]. Br J Dermatol,2015,24(1):293-296.

[26] Chassaing N, Kanitakis J, Sportich S, et al. Generalized epidermolytic hyperkeratosis in two unrelated children from parents with localized linear form, and prenatal diagnosis[J]. J Invest Dermatol,2006,126(12):2715-2717.

[27] Kumar P, Kumar R, Mandal RK, et al. Systematized linear epidermolytic hyperkeratosis[J]. Dermatol Online J,2014,20(1):21248.

[28] Kocaturk E, Zemheri E, Kavala M, et al. Two cases of linear epidermolytic hyperkeratosis: therapeutic challenge with acitretin[J]. Eur J Dermatol,2010,20(3):404-405.

(收稿：2015-08-10 修回：2015-08-29)

Advances in keratinopathic ichthyoses

ZHANGFang1,ZHANGXibao2.

1.DepartmentofDermatology,TaiheHospital,AffiliatedtoHubeiUniversityofMedicine,Shiyan,Hubei442000,China; 2.GuangzhouInstituteofDermatology,Guangzhou510095,China

ZHANGXibao,E-mail:zxibao@126.com

Keratinopathic ichthyoses is a class of ichthyoses caused by genetic defect of keratin. The major pathogenic genes includes keratin 1, keratin 2 and keratin 10. This review described the genetic characteristics of gene mutation and discussed the relationship between the genotype and phenotype in congenital bullous ichthyosiform erythroderma and ichthyosis bullosa of siemens, as well as the clinical features and genetics characteristics of other four rare keratinopathic ichthyoses.

keratin; ichthyoses

1湖北醫藥學院附屬太和醫院皮膚病中心，湖北十堰，442000

2廣州市皮膚病防治所，廣州，510095

張錫寶，E-mail: zxibao@126.com