強化耐多藥患者診治管理 控制耐多藥結核病流行

徐飚

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·主編寄語·

強化耐多藥患者診治管理 控制耐多藥結核病流行

徐飚

2015年，聯合國發布了指導全球今后15年發展的可持續發展目標(sustainable development goals，SDG)。其中，SDG 3.3提出了結核病控制的具體目標，即在2030年終止結核病的流行。WHO在其終止結核病策略(end TB strategy)中要求，到2035年，全球結核病死亡率相比2015年降低95%；結核病發病率降低90%，且小于10/10萬，并且沒有由于結核病造成災難性支出的家庭。

但是，耐藥結核病，尤其是耐多藥結核病(multidrug-resistant tuberculosis, MDR-TB)的流行給全球結核病防控帶來了嚴峻的挑戰。據2015年WHO全球結核病報告統計，2014年全球估計新發MDR-TB 48萬例，在已登記的結核病患者中估計約為30萬例，其中超過1/2的MDR-TB患者在印度、中國和俄羅斯，MDR-TB已成為全球危機。更為嚴重的是，2014年全球MDR-TB發現率僅為26%，而發現率最低的地區是西太平洋地區(19%)，其中中國為11%[1]。

中國是全球新發結核病第3高負擔國家，MDR-TB負擔也居世界前列，2014年估計約有5.1萬例MDR-TB發病[1]。據2007—2008年全國耐藥基線調查顯示，MDR-TB患者在新發與有既往治療史患者中分別占5.71%和25.64%[2]。我國MDR-TB患者的發現率低，一方面損害患者的治療可及性和健康權益，另一方面未經治療管理的患者又成為MDR-TB的傳染源，嚴重威脅人群健康和公共衛生安全。

當前，我國的MDR-TB 防控亟需解決的重要問題是：我國MDR-TB流行的主要危險因素有哪些；如何及時發現人群中的MDR-TB患者；結合當前我國的衛生體系改革，如何在政府主導和政策指導下，從籌資、醫療服務和公共衛生干預等多個角度全面開展MDR-TB防控。

一、識別MDR-TB流行的主要危險因素，從源頭防止耐藥結核病發生

全球結核病監測數據和結核病病因學研究均提示：MDR-TB在既往有抗結核治療史患者中的發病風險遠高于新發患者。在WHO的指南中，控制耐藥結核病首先是加強直接督導下的短程化療(directly observed treatment, short-course, DOTS)、降低耐藥結核病產生。既往研究發現，高質量地實施DOTS可以有效減少MDR-TB的發生，繼而減少其人群傳播風險。筆者早期在江蘇東部開展的一系列研究也發現，長期實施DOTS策略的地區其MDR-TB發生率和近期感染率都遠低于實施DOTS期較短的地區[3-4]。以相對危險度來衡量發生MDR-TB的風險，不規范治療所致的獲得性耐藥仍然是MDR-TB的主要危險因素，而嚴格規范二線抗結核藥物的使用更是防止廣泛耐藥結核病(extensively drug resistance TB, XDR-TB)流行的最重要手段[5]。

MDR-TB流行的另一個重要危險因素是由耐多藥Mtb近期傳播造成的原發感染[6]，主要是由于不能及時發現人群中的耐多藥患者，不能從源頭上管理耐多藥的傳染源所致[7]。全國耐藥結核病基線調查數據提示，基于我國龐大的新發結核病患者基數，估計我國MDR-TB患者中的61.2%來源于新發結核病患者[8]。盡管從病因學貢獻而言，不規范治療導致獲得性耐藥的相對危險度遠高于傳播所致的原發性感染，但從人群歸因危險度來看，MDR-TB患者中1/2以上均是新確診患者。這部分人群如果不能及時發現并獲得干預，其廣泛的分布會使MDR-TB的流行加劇。因此，及時發現和治療新發結核病中的MDR-TB患者對提高我國MDR-TB發現率、防止疾病的人群傳播具有重要意義。

二、加強發現，重視管理，優化耐多藥結核病控制策略

(一)加強普通肺結核患者治療管理，減少獲得性耐藥發生

DOTS策略強調在政府主導下，結合高負擔國家的衛生服務能力，實施規范的結核病診斷和治療。因此，規范用藥和全程管理是預防獲得性MDR-TB和XDR-TB發生的重要策略。如何實施可及、可行和可接受的DOTS是一個重要的研究議題。我國以社區為基礎的DOTS實踐已積累豐富的經驗[9]，而蓋茨基金-中國結核病防治項目也在DOTS技術創新方面做出了有效的嘗試。此外，盡管我國在降低結核病發病率、患病率和死亡率方面已經取得了巨大的成就，但對普通結核病患者的治療管理決不能松懈，尤其在當前我國結核病診療由疾病預防控制機構向定點醫療單位轉移的關口，在定點醫院建立結核病的規范診治，無縫銜接患者社區管理是一個迫在眉睫的任務，也是預防MDR-TB和XDR-TB發生的重要環節。

(二)加強耐多藥患者的發現和治療，減少MDR-TB的人群傳播

1.加強體系建設，提高服務質量：我國MDR-TB防治隊伍基礎薄弱，人員不足，技術落后。要加強政府投入和技術指導，穩定人員隊伍，強化技術培訓，建立定點醫療機構和公共衛生系統間的協同工作機制。在患者管理中，要重點關注住院治療與門診治療間、臨床治療與患者管理間的銜接，制定適合我國患者的MDR-TB診療臨床路徑，開展藥物敏感性檢測指導下的以患者為中心的MDR-TB治療，落實有效的患者督導管理和健康教育，提高患者依從性，提高治療成功率，降低傳播風險。蓋茨基金-中國MDR-TB控制項目已在籌資和體系建設等多個方面獲得了成功的經驗，這些經驗的推廣和優化，一定能夠為我國不同地區的MDR-TB防治、實現end-TB目標發揮重要作用[10]。

2.拓寬籌資渠道，改善衛生服務公平性：結核病是一種與貧困密切相關的傳染性疾病。MDR-TB更因其嚴重的疾病表現和高昂的醫療成本對衛生服務公平性和可及性提出了極高的要求。當前，我國的醫療體系改革日益深入，全民健康覆蓋(universal health coverage，UHC)已成為重要的健康發展目標，保障MDR-TB衛生服務的公平性是政府和衛生部門的重要職責。目前，我國的MDR-TB診療已經列入城鄉醫療保險，在很多地區亦已落實了對貧困患者的醫療救助和民政救助。我們結核病防治專業人員要在政府領導下堅持多部門合作原則，與財政、醫療保險、民政等部門和醫療機構乃至社會團體共同努力，堅持向貧困人群傾斜政策，致力于提高MDR-TB衛生服務公平性。

3.優化患者發現策略，提高患者發現率：MDR-TB發現策略的制定必須基于地區的疾病流行特征和社會經濟發展水平。當前，我國主要采用高危人群篩查策略，各地區應該根據當地的疫情和服務能力定義高危人群，制定篩查方案。在新發結核病患者中的MDR-TB發現策略尚有待探索。在縣區級結核病防治機構對所有涂陽結核病患者實施痰培養和藥物敏感性試驗可以提高新發患者中的MDR-TB發現率，但必須注意其時間成本、人力成本和對新發結核病患者治療的指導意義，應在合理的成本效果下制定因地制宜的篩查策略。我國目前的問題是高疫情地區社會經濟水平較低，不一定有條件對所有患者實施細菌學診斷和藥物敏感性檢測[10]；而低疫情地區有相應的經濟條件，但其新發結核病患者中的MDR-TB所占比率可能不到1%。筆者最近在江蘇兩縣連續20個月內納入的262例涂陽結核病患者中僅發現了5例MDR-TB，其中3例為新發患者。無論是在低疫情地區還是高疫情地區，快速診斷都是提高MDR-TB發現率的一個重要手段，也是近年來印度等MDR-TB高負擔國家發現率快速提高的主要原因之一。當前，我們應加強創新發展，促進MDR-TB快速診斷技術的推廣和應用。

4.加強傳染源控制，預防MDR-TB的人群傳播：MDR-TB發現率的提高必須同步于治療和感染控制能力的改善。無論是在四川等中西部地區還是華東地區的研究結果都識別到了MDR-TB菌株較強的成簇性，提示應加強基礎研究和人群流行病學研究，密切關注優勢病原體的分布、傳播能力及其進化規律[11-13]。同時，要呼吁立法管理結核病傳染源，加強患者隔離，改善醫院感染控制條件，通過健康促進、患者管理和社會支持減少患者的傳播風險，嚴防MDR-TB在人群中的傳播。

我國MDR-TB疫情嚴重、發現率低和傳播風險高的流行特征突出了公共衛生干預的重要性，我們作為結核病防控專業人員，必須站在公共衛生發展和衛生體系改革的高度，從地區經濟發展和MDR-TB流行特征角度來思考對其的防控策略。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2015. Geneva: World Health Organization,2015.

[2] Zhao Y, Xu S, Wang L, et al. National survey of drug-resis-tant tuberculosis in China. N Engl J Med, 2012, 366(23): 2161-2170.

[3] Hu Y, Mathema B, Wang W, et al. Prevalence of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis in counties with different duration of DOTS implementation in rural China. Microb Drug Resist, 2008,14(3): 227-232.

[4] Hu Y, Mathema B, Jiang W, et al. Transmission pattern of drug-resistant tuberculosis and its implication for tuberculosis control in eastern rural China. PLoS One, 2011, 6(5): e19548.

[5] Xu B, Zhao Q, Hu Y, et al. Experiences in anti-tuberculosis treatment in patients with multiple previous treatments and its impact on drug resistant tuberculosis epidemics. Glob Health Action, 2014, 7: 24593.

[6] 高謙，梅建. 傳播才是造成我國結核病高耐藥率的主要原因. 中國防癆雜志, 2015, 37(11): 1091-1096.

[7] 肖和平. 立法管理結核病傳染源刻不容緩. 中國防癆雜志, 2015, 37(9):921-922.

[8] 中華人民共和國衛生部. 全國結核病耐藥性基線調查報告(2007—2008年).北京：人民衛生出版社，2010:30-33.

[9] Zhang H, Ehiri J, Yang H,et al. Impact of community-based DOT on tuberculosis treatment outcomes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 2016, 11(2): e0147744.

[10] Tang S, Wang L, Wang H, et al. Access to and affordability of healthcare for TB patients in China: issues and challenges. Infect Dis Poverty, 2016, 5(1):10.

[11] Zhou C, Jiang W, Yuan L, et al. Access to bacteriologic-based diagnosis in smear positive retreatment tuberculosis patients in rural China: a cross-sectional study in three geographic varied provinces. PLoS One, 2016, 11(1):e0146340.

[12] Yang C, Shen X, Peng Y, et al. Transmission ofMycobac-teriumtuberculosisin China: a population-based molecular epidemiologic study. Clin Infect Dis, 2015,61(2)219-227.

[13] Hu Y, Zhao Q, Werngren J, et al. Drug resistance characteri-stics and cluster analysis ofM.tuberculosisin Chinese patients with multiple episodes of anti-tuberculosis treatment. BMC Infect Dis, 2016, 16(1):4.

[14] Hu Y, Ma X, Graviss EA, et al. A major subgroup of Beijing familyMycobacteriumtuberculosisis associated with multidrug resistance and increased transmissibility. Epidemiol Infect, 2011, 139 (1):130-138.

(本文編輯：李敬文)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.04.001

200032 上海，復旦大學公共衛生學院

徐飚，Email: bxu@shmu.edu.cn

2016-02-22)