RFRP-3/GPR147信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展

韓興繪，　俞建

?

性早熟專欄

RFRP-3/GPR147信號(hào)通路在哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)中作用的研究進(jìn)展

韓興繪，俞建

201102上海，復(fù)旦大學(xué)研究生學(xué)院(韓興繪)；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院中醫(yī)科(俞建)

【摘要】哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)的各項(xiàng)功能依賴于下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸的調(diào)控，是多種因子參與的復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程。RFRP-3是目前下丘腦中唯一已知的HPG軸抑制因子。近年來(lái)大量研究發(fā)現(xiàn)，RFRP-3能與其受體GPR147結(jié)合，抑制促性腺激素釋放激素、促黃體生成素的合成與分泌，進(jìn)而影響生殖系統(tǒng)的功能。本文總結(jié)近十年有關(guān)哺乳動(dòng)物RFRP-3/GPR147信號(hào)通路的研究，并系統(tǒng)闡述RFRP-3 對(duì) HPG 軸的可能調(diào)控機(jī)制以及其在生殖系統(tǒng)中的作用。

【關(guān)鍵詞】性發(fā)育；RFRP-3；GnRH；LH；生殖系統(tǒng)

哺乳動(dòng)物生殖系統(tǒng)功能受下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadaxis，HPG)軸的調(diào)控，下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone，GnRH)神經(jīng)元脈沖樣分泌GnRH到垂體門(mén)脈系統(tǒng)中，刺激垂體促性腺激素(gonadotropic hormone，GTH)大量合成與分泌，進(jìn)而促進(jìn)外周性腺分泌性激素，從而調(diào)控生殖系統(tǒng)的各項(xiàng)生理活動(dòng)。各種因素可以通過(guò)多種神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)作用于GnRH神經(jīng)元，影響HPG軸，進(jìn)而影響生殖系統(tǒng)。2000年，Tsutsui等[1]在日本鵪鶉大腦中初次發(fā)現(xiàn)一種能抑制GTH釋放的下丘腦多肽，將其命名為GTH抑制激素(gonadotropin-inhibitoryhormone，GnIH)。隨后Hinuma等[2]又在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)與GnIH同源的下丘腦神經(jīng)肽-RF酰胺相關(guān)肽(RFamide-relatedpeptide，RFRP)，它是到目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)對(duì)HPG軸起負(fù)調(diào)控作用的下丘腦神經(jīng)肽。大多數(shù)哺乳動(dòng)物RFRP基因編碼兩條有生物活性的短肽RFRP-1和RFRP-3[2]。而人類RFRP基因編碼3條短肽，即RFRP-1、RFRP-2、RFRP-3[2]。其中，RFRP-3在生殖系統(tǒng)的調(diào)控過(guò)程中發(fā)揮了重要的抑制作用，關(guān)于它的研究也最多。筆者將對(duì)近年來(lái)關(guān)于RFRP-3在生殖系統(tǒng)中的作用做一個(gè)全面的綜述。

1下丘腦RFRP-3神經(jīng)元的位置及纖維投射

鳥(niǎo)類的GnIH神經(jīng)元胞體主要聚集在下丘腦背內(nèi)側(cè)核，也有一些分散在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核與背內(nèi)側(cè)核之間的后部[1]。其神經(jīng)纖維在下丘腦廣泛分布，其中在正中隆起處最為密集，這個(gè)區(qū)域同時(shí)存在很多GnRH神經(jīng)元及其纖維。在大部分哺乳動(dòng)物中，RFRP-3神經(jīng)元胞體也主要集中在下丘腦背內(nèi)側(cè)核。2006年Kriegsfeld等[3]利用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)倉(cāng)鼠RFRP-3神經(jīng)元細(xì)胞體主要聚集在下丘腦背內(nèi)側(cè)核，小鼠和大鼠RFRP-3神經(jīng)元在下丘腦的分布與之相似。2009年Rizwan等[4]利用細(xì)胞免疫染色在大鼠上證實(shí)了這一點(diǎn)。人類RFRP-3神經(jīng)元胞體也主要集中在下丘腦背內(nèi)側(cè)核[5]。而綿羊RFRP-3神經(jīng)元大部分聚集在下丘腦腹側(cè)室旁核，罕有擴(kuò)散到背內(nèi)側(cè)核[6]。

RFRP-3神經(jīng)纖維廣泛投射到下丘腦杏仁核中部、室旁核、視前區(qū)中部等區(qū)域，不同物種之間投射區(qū)域略有差異。多項(xiàng)研究顯示哺乳動(dòng)物RFRP-3神經(jīng)元也與GnRH神經(jīng)元結(jié)構(gòu)上密切聯(lián)系。2007年Johnson等[7]發(fā)現(xiàn)75% GnRH神經(jīng)元與RFRP-3神經(jīng)元接近。另一研究發(fā)現(xiàn)，倉(cāng)鼠超過(guò)40% GnRH神經(jīng)元胞體接受RFRP-3神經(jīng)纖維突觸傳遞[3]。2012年Rizwan等[8]發(fā)現(xiàn)雄性小鼠及動(dòng)情間期雌性小鼠大約26% GnRH神經(jīng)元有RFRP-3神經(jīng)纖維投射。在綿羊上也發(fā)現(xiàn)GnRH神經(jīng)元與RFRP-3神經(jīng)元存在共定位[9]。人類RFRP-3神經(jīng)元與GnRH神經(jīng)元接近，但具體聯(lián)系的神經(jīng)元數(shù)未被定量[5]。這些分布特點(diǎn)顯示RFRP-3有可能在下丘腦水平通過(guò)抑制GnRH神經(jīng)元進(jìn)而抑制GTH的釋放。在倉(cāng)鼠和綿羊以及包括人類在內(nèi)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物上發(fā)現(xiàn)，RFRP-3神經(jīng)纖維可投射到正中隆起的外部區(qū)(神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域)[3,6,10]，但是在大鼠上未發(fā)現(xiàn)類似的投射[4,7]。這些分布特點(diǎn)提示在這些動(dòng)物中RFRP-3可能分泌到垂體門(mén)脈系統(tǒng)直接作用于垂體，在垂體水平抑制GTH的釋放。另外，研究還發(fā)現(xiàn)在大鼠或小鼠下丘腦，RFRP-3神經(jīng)纖維可投射到kisspeptin神經(jīng)元，提示RFRP-3可能調(diào)控Kiss-1基因表達(dá)[7-8,11]。RFRP-3神經(jīng)纖維還可以直接投射到神經(jīng)肽Y神經(jīng)元以及促生長(zhǎng)激素釋放激素神經(jīng)元上[7]。

2RFRP-3的受體

RFRP-3的受體是G-蛋白偶聯(lián)受體147(G-protein coupled receptor，GPR147)[2]。GPR147在哺乳動(dòng)物下丘腦高表達(dá)，可表達(dá)在下丘腦GnRH及kisspeptin神經(jīng)元上。2012年Rizwan等[8]發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦33%GnRH神經(jīng)元及室旁核9%～16% kisspeptin神經(jīng)元表達(dá)GPR147。2013年P(guān)oling等[11]發(fā)現(xiàn)小鼠下丘腦前腹側(cè)室周核5%～10%、弓狀核約25% kisspeptin神經(jīng)元表達(dá)GPR147受體。GPR147在垂體、中腦、髓質(zhì)、眼睛及睪丸也表達(dá)[2]。但是在垂體上的表達(dá)水平目前還不是特別清楚，可能跟物種有關(guān)。在綿羊垂體上發(fā)現(xiàn)GPR147有表達(dá)[10,12]。在人類腦垂體上，最初研究認(rèn)為GPR147表達(dá)水平很低，僅僅可檢測(cè)到[13]。但后來(lái)，Ubuka等[5]發(fā)現(xiàn)GPR147在垂體上明顯表達(dá)。大鼠上，Hinuma等[2]認(rèn)為GPR147在下丘腦高表達(dá)，但是在腦垂體上無(wú)表達(dá)。然而，同期Bonini等[13]研究認(rèn)為GPR147在大鼠垂體上也高表達(dá)。目前的研究認(rèn)為雖然大鼠腦垂體上表達(dá)GPR147，但是大鼠RFRP-3神經(jīng)元很少投射到正中隆起神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)，可能很少直接作用于垂體[14]。

3影響RFRP-3表達(dá)及分泌的因素

目前，調(diào)控RFRP-3神經(jīng)元的潛在機(jī)制尚不清楚。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)RFRP-3表達(dá)變化可能與個(gè)體發(fā)育階段、雌激素、光周期變化及壓力相關(guān)。在小鼠及大鼠上的研究發(fā)現(xiàn)，在不同的生長(zhǎng)發(fā)育階段，下丘腦RFRP-3的表達(dá)水平發(fā)生變化，但是關(guān)于變化趨勢(shì)的觀點(diǎn)目前還不是完全統(tǒng)一。無(wú)論雌性還是雄性大鼠，青春發(fā)育期與幼年期(出生后2周)相比，RFRP-3表達(dá)均明顯升高。Iwasa等[15]認(rèn)為雄性大鼠RFRP-3表達(dá)水平在5周或6周齡達(dá)高峰，在7周齡表達(dá)顯著下降。而Quennell等[16]認(rèn)為雄、雌性大鼠發(fā)育期(6周齡)到成年期的過(guò)程中，RFRP-3的表達(dá)水平未下降。小鼠在剛出生時(shí)RFRP-3表達(dá)水平最高，隨后逐漸下降，到了成年期最低；另外，還發(fā)現(xiàn)RFRP-3表達(dá)可能受血清Leptin的調(diào)控[17]。

雖然在雌性嚙齒類動(dòng)物中只有少部分RFRP-3神經(jīng)元表達(dá)雌激素受體(estrogen receptor，ER)，但是目前多項(xiàng)研究普遍認(rèn)為，RFRP-3表達(dá)受到雌激素的調(diào)控。雌性敘利亞倉(cāng)鼠約40% RFRP-3神經(jīng)元表達(dá)ER-α，并且給切除卵巢的倉(cāng)鼠雌二醇短期治療(3 h或6 h)后RFRP-3神經(jīng)元的數(shù)量增加[3]。Molnar等[18]在雌性小鼠上發(fā)現(xiàn)盡管只有19%的RFRP-3神經(jīng)元表達(dá)雌激素受體(ER-α)，切除卵巢并給予雌二醇治療4 d后RFRP-3神經(jīng)元數(shù)量減少。這與之前倉(cāng)鼠上的研究結(jié)果不一，可能是物種之間的差異或是實(shí)驗(yàn)方法不同等原因造成的，因此還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。關(guān)于雄性動(dòng)物性激素調(diào)控RFRP-3的研究數(shù)據(jù)非常有限，Kirby等[19]認(rèn)為睪酮不影響雄性敘利亞倉(cāng)鼠RFRP-3表達(dá)。

鳥(niǎo)類中，GnIH的表達(dá)受光周期變化的調(diào)控。GnIH神經(jīng)元上可表達(dá)褪黑素受體。短日照條件下褪黑素分泌增加GnIH表達(dá)量上升，長(zhǎng)日照條件下褪黑素分泌減少GnIH表達(dá)量降低。哺乳動(dòng)物RFRP-3神經(jīng)元上也能夠表達(dá)褪黑素受體，光周期變化也可通過(guò)褪黑素調(diào)控RFRP-3表達(dá)。處于長(zhǎng)日照周期(16L∶8D)的綿羊，其RFRP-3 mRNA的表達(dá)量要高于短日照周期(8L∶16D)下的綿羊[10]。Revel等[20]研究發(fā)現(xiàn)，敘利亞倉(cāng)鼠和西伯利亞倉(cāng)鼠在短日照周期比長(zhǎng)日期周期下RFRP-3 mRNA的表達(dá)較低。切除松果體的倉(cāng)鼠給予褪黑素后，能抑制RFRP-3的表達(dá)。然而，2009年P(guān)aul等[21]研究顯示西伯利亞倉(cāng)鼠在長(zhǎng)日照周期下RFRP-3的表達(dá)降低，在換到“中間級(jí)短日照”后則表達(dá)升高，這與先前Revel的研究結(jié)果相矛盾。在不同物種中，光周期變化通過(guò)褪黑素調(diào)控RFRP-3表達(dá)的準(zhǔn)確作用還需要進(jìn)一步的研究。

研究還發(fā)現(xiàn)壓力影響RFRP-3的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)表明RFRP-3神經(jīng)元可能在壓力影響生殖軸過(guò)程中起作用。雄性大鼠53% RFRP-3神經(jīng)元表達(dá)糖皮質(zhì)激素受體，并且急性應(yīng)激導(dǎo)致RFRP-3免疫陽(yáng)性神經(jīng)元數(shù)量增多，慢性壓力導(dǎo)致RFRP-3基因表達(dá)量上升。壓力可能通過(guò)糖皮質(zhì)激素調(diào)控RFRP-3表達(dá)[19]。2015年Geraghty等[22]發(fā)現(xiàn)慢性壓力下雌性大鼠與正常對(duì)照組大鼠相比，RFRP-3表達(dá)量增加，不孕率上升，而注射慢病毒載體沉默RFRP-3后，兩組不孕率無(wú)差別，這說(shuō)明慢性壓力可誘導(dǎo)RFRP-3表達(dá)增加，抑制HPG軸，影響生殖功能。同時(shí)提示RFRP-3可能是慢性壓力導(dǎo)致不孕過(guò)程中一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。

4RFRP-3在生殖系統(tǒng)中的作用

4.1調(diào)控促黃體生成素(luteotropic hormone，LH)分泌及合成目前研究已證實(shí)RFRP-3能夠抑制下丘腦GnRH進(jìn)而影響LH合成及分泌。無(wú)論是倉(cāng)鼠、大鼠、小鼠、綿羊，側(cè)腦室或靜脈注射RFRP-3均能降低血清LH水平。在體外培養(yǎng)的垂體細(xì)胞，RFRP-3也能夠降低GnRH刺激導(dǎo)致的LH分泌水平。在研究過(guò)程中常切除性腺，以排除性激素負(fù)反饋調(diào)節(jié)對(duì)LH水平的影響。卵巢切除的敘利亞倉(cāng)鼠側(cè)腦室注射RFRP-3 5 min后LH水平明顯降低[3]。成年雄性大鼠側(cè)腦室注射10～500 ng不同劑量的RFRP-3，20 min后測(cè)LH水平明顯降低，且RFRP-3注射劑量越大LH下降越明顯[7]。幼年雄性大鼠側(cè)腦室注射RFRP-3反義寡核苷酸沉默RFRP基因表達(dá)，血清LH水平上升[23]。2008年Murakami等[14]發(fā)現(xiàn)給卵巢切除的成年大鼠靜脈注射RFRP-3 2 h后能夠降低血清LH的水平。另外，他們發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的垂體細(xì)胞給予RFRP-3后能夠降低GnRH刺激導(dǎo)致的LH分泌水平。綿羊上，卵巢切除后靜脈注射RFRP-3 1 h后，LH分泌下降，但不影響其他垂體激素水平；同時(shí)發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的綿羊垂體GTH細(xì)胞給予RFRP-3不影響LH的基礎(chǔ)水平，但是能降低GnRH刺激導(dǎo)致的LH分泌水平，且降低水平與RFRP-3劑量相關(guān)[6]。以上研究說(shuō)明RFRP-3能夠抑制成年哺乳動(dòng)物L(fēng)H分泌。但是其是在下丘腦GnRH神經(jīng)元水平還是在垂體水平抑制LH分泌，或是同時(shí)作用，目前還不很清楚。大多數(shù)研究者認(rèn)為哺乳動(dòng)物中的RFRP-3對(duì)LH的抑制作用可能主要在下丘腦水平。側(cè)腦室注射RFRP-3能降低GnRH神經(jīng)元和前腹側(cè)室周核區(qū)域神經(jīng)元的激活。在雌、雄性小鼠電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)RFRP-3能夠快速抑制43%的GnRH神經(jīng)元[24]。但是因?yàn)楹芏喾N類的哺乳動(dòng)物垂體上可表達(dá)GPR147，并且RFRP-3神經(jīng)元可以投射到正中隆起的神經(jīng)內(nèi)分泌區(qū)域，所以目前也不能排除RFRP-3對(duì)LH分泌的抑制作用發(fā)生在垂體水平。

無(wú)論在體實(shí)驗(yàn)還是離體實(shí)驗(yàn)均表明，RFRP-3能影響LH分泌。然而，目前研究認(rèn)為，RFRP-3對(duì)體內(nèi)卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)分泌無(wú)影響，對(duì)體外培養(yǎng)的細(xì)胞FSH的分泌有影響。雄性大鼠無(wú)論是單次側(cè)腦室注射或連續(xù)注射RFRP-3 14 d，均只能影響血漿中LH水平，對(duì)FSH水平無(wú)影響。給卵巢切除的雌性綿羊靜脈注射RFRP-3后，血清FSH水平無(wú)顯著變化，而在體外培養(yǎng)的垂體細(xì)胞中，RFRP-3能夠降低FSH對(duì)GnRH刺激的反應(yīng)[6]。這可能是因?yàn)镕SH在體內(nèi)比LH半衰期更長(zhǎng)，對(duì)RFRP-3的反應(yīng)更遲緩。除此之外，還發(fā)現(xiàn)注射RFRP-3影響大鼠血清GH水平，但不會(huì)影響HPG軸及甲狀腺軸[7]。

4.2在性發(fā)育啟動(dòng)過(guò)程中的作用性發(fā)育啟動(dòng)的關(guān)鍵是GnRH脈沖樣分泌增加。其調(diào)控是一個(gè)極其復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，多種因子可能參與其中。RFRP-3是目前唯一一個(gè)對(duì)HPG軸起負(fù)調(diào)控作用的下丘腦神經(jīng)肽，然而，目前關(guān)于RFRP-3在性發(fā)育啟動(dòng)過(guò)程中作用的研究較少。2008年Johnson等[23]給24日齡雄性大鼠第三腦室注射RFRP-3反義寡核苷酸，抑制RFRP-3表達(dá)，發(fā)現(xiàn)睪丸增大，LH水平上升，但是并不影響性發(fā)育啟動(dòng)時(shí)間。2014年巴西的一項(xiàng)研究顯示特發(fā)性中樞性性早熟患兒(7.4±1.8)歲、孤立性性腺功能減退患者(23.8±7.77)歲的發(fā)病與RFRP-3或GPR147基因突變的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)直接的聯(lián)系[25]。他們認(rèn)為RFRP-3在人類性發(fā)育啟動(dòng)過(guò)程中可能起次要的作用，但是同時(shí)表示因?yàn)閷?shí)驗(yàn)的局限性，在這一方面，還需再進(jìn)行深入研究。2014年Leon等[26]發(fā)現(xiàn)NFPP1R(即GPR147)基因敲除小鼠，性發(fā)育啟動(dòng)的時(shí)間與正常小鼠相比，無(wú)明顯差異。然而2015年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在雌激素存在的情況下，青春期前小鼠注射RFRP-3能顯著降低血清LH水平[27]，又提示RFRP-3可能在青春發(fā)育期發(fā)揮作用。RFRP-3調(diào)控生殖系統(tǒng)的機(jī)制復(fù)雜，且在不同物種中作用大小有差異，所以還需進(jìn)一步深入研究。

5結(jié)語(yǔ)

RFRP-3已經(jīng)被證實(shí)能夠顯著抑制哺乳動(dòng)物L(fēng)H的合成與分泌，是目前唯一一個(gè)能抑制HPG軸的神經(jīng)肽。RFRP-3可能參與調(diào)控哺乳動(dòng)物生殖、性發(fā)育啟動(dòng)等生理過(guò)程。它的發(fā)現(xiàn)極大地改變了以往對(duì)HPG軸調(diào)控的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步地深入了解生殖系統(tǒng)的各項(xiàng)生理活動(dòng)提供了嶄新的思路。但是RFRP-3參與生殖系統(tǒng)調(diào)控的具體作用機(jī)制還不清楚，仍有很多重要問(wèn)題尚待解答，還需要進(jìn)一步地研究。

參考文獻(xiàn)

[1]Tsutsui K，Saigoh E，Ukena K，et al.A novel avian hypothalamic peptide inhibiting gonadotropin release[J].Biochem Biophys Res Commun，2000，275(2):661-667.

[2]Hinuma S,Shintani Y,Fukusumi S,et al.New neuropeptides containing carboxy-terminal RFamide and their receptor in mammals[J].Nat Cell Biol,2000,2(10):703-708.

[3]Kriegsfeld LJ,Mei DF,Bentley GE,et al.Identification and characterization of a gonadotropin-inhibitory system in the brains of mammals[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(7):2410-2415.

[4]Rizwan MZ,Porteous R,Herbison AE,et al.Cells expressing RFamide-related peptide-1/3,the mammalian gonadotropin-inhibitory hormone orthologs,are not hypophysiotropic neuroendocrine neurons in the rat[J].Endocrinology，2009，150(3):1413-1420.

[5]Ubuka T,Morgan K,Pawson AJ,et al.Identification of human GnIH homologs,RFRP-1 and RFRP-3,and the cognate receptor,GPR147 in the human hypothalamic pituitary axis[J].PLoS One,2009,4(12):e8400.

[6]Clarke IJ,Sari IP,Qi Y,et al.Potent action of RFamide-related peptide-3 on pituitary gonadotropes indicative of a hypophysiotropic role in the negative regulation of gonadotropin secretion[J].Endocrinology,2008，149(11):5811-5821.

[7]Johnson MA,Tsutsui K,Fraley GS.Rat RFamide-related peptide-3 stimulates GH secretion,inhibits LH secretion,and has variable effects on sex behavior in the adult male rat[J].Horm Behav,2007，51(1):171-180.

[8]Rizwan MZ，Poling MC，Corr M，et al.RFamide-related peptide-3 receptor gene expression in GnRH and kisspeptin neurons and GnRH-dependentmechanism of action[J].Endocrinology，2012，153(8):3770-3779.

[9]Smith JT,Coolen LM,Kriegsfeld LJ,et al.Variation in kisspeptin and RFamide-related peptide(RFRP)expression and terminal connections to gonadotropin-releasing hormone neurons in the brain: a novel medium for seasonal breeding in the sheep[J].Endocrinology,2008,149(11):5770-5782.

[10]Dardente H,Birnie M,Lincoln GA,et al.RFamide-related peptide and its cognate receptor in the sheep: cDNA cloning,mRNA distribution in the hypothalamus and the effect of photoperiod[J].J Neuroendocrinol，2008，20(11):1252-1259.

[11]Poling MC，Quennell JH，Anderson GM，et al.Kisspeptin neurones do not directly signal to RFRP-3 neurones but RFRP-3 may directly modulate a subset of hypothalamic kisspeptin cells in mice[J].J Neuroendocrinol，2013，25(10):876-886.

[12]Smith JT,Li Q,Yap KS,et al.Kisspeptin is essential for the full preovulatory LH surge and stimulates GnRH release from the isolated ovine median eminence[J].Endocrinology,2011,152(3):1001-1012.

[13]Bonini JA,Jones KA,Adham N,et al.Identification and characterization of two G protein-coupled receptors for neuropeptide FF[J].J Biol Chem,2000,275(50):39324-39331.

[14]Murakami M,Matsuzaki T,Iwasa T,et al.Hypophysiotropic role of RFamide-related peptide-3 in the inhibition of LH secretion in female rats[J].J Endocrinol,2008,199(1):105-112.

[15]Iwasa T,Matsuzaki T,Murakami M,et al.Developmental changes in the mammalian gonadotropin-inhibitory hormone(GnIH)ortholog RFamide-related peptide(RFRP)and its cognate receptor GPR147 in the rat hypothalamus[J].Int J Dev Neurosci,2012,30(1):31-37.

[16]Quennell JH,Rizwan MZ,Relf HL,et al.Developmental and steroidogenic effects on the gene expression of RFamide related peptides and their receptor in the rat brain and pituitary gland[J].J Neuroendocrinol,2010,22(4):309-316.

[17]Poling MC,Shieh MP,Munaganuru N,et al.Examination of the influence of leptin and acute metabolic challenge on RFRP-3 neurons of mice in development and adulthood[J].Neuroendocrinology,2014,100(4):317-333.

[18]Molnar CS,Kallo I,Liposits Z,et al.Estradiol down-regulates RF-amide-related peptide(RFRP)expression in the mouse hypothalamus[J].Endocrinology,2011,152(4):1684-1690.

[19]Kirby ED,Geraghty AC,Ubuka T,et al.Stress increases putative gonadotropin inhibitory hormone and decreases luteinizing hormone in male rats[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2009,106(27):11324-11329.

[20]Revel FG,Saboureau M,Pevet P,et al.RFamide-related peptide gene is a melatonin-driven photoperiodic gene[J].Endocrinology,2008,149(3):902-912.

[21]Paul MJ,Pyter LM,Freeman DA,et al.Photic and nonphotic seasonal cues differentially engage hypothalamic kisspeptin and RFamide-related peptide mRNA expression in Siberian hamsters[J].J Neuroendocrinol,2009,21(12):1007-1014.

[22]Geraghty AC,Muroy SE,Zhao S,et al.Knockdown of hypothalamic RFRP3 prevents chronic stress-induced infertility and embryo resorption[J].ELIFE,2015,4.

[23]Johnson MA，F(xiàn)raley GS.Rat RFRP-3 alters hypothalamic GHRH expression and growth hormone secretion but does not affect KiSS-1gene expression or the onset of puberty in male rats[J].Neuroendocrinology，2008，88(4):305-315.

[24]Ducret E,Anderson GM,Herbison AE.RFamide-related peptide-3,a mammalian gonadotropin-inhibitory hormone ortholog,regulates gonadotropin-releasing hormone neuron firing in the mouse[J].Endocrinology,2009,150(6):2799-2804.

[25]Lima C，Cardoso SC，Lemos E，et al.Mutational analysis of the genes encoding RFamide-related peptide-3,the human orthologue of gonadotrophin-inhibitory hormone,and its receptor(GPR147)in patients with gonadotrophin-releasing hormone-dependentpubertal disorders[J].J Neuroendocrinol，2014，26(11):817-824.

[26]Leon S，Garcia-Galiano D，Ruiz-Pino F，et al.Physiological roles of gonadotropin-inhibitory hormone signaling in the control of mammalian reproductiveaxis: studies in the NPFF1 receptor null mouse[J].Endocrinology，2014，155(8):2953-2965.

[27]Xiang W,Zhang B,Lv F,et al.The Inhibitory Effects of RFamide-Related Peptide 3 on Luteinizing Hormone Release Involves an Estradiol-Dependent Manner in Prepubertal but Not in Adult Female Mice[J].Biol Reprod,2015,93(2):30.

(本文編輯：劉穎)

Research progress of regulatory effects of RFRP-3/GPR147 signaling pathway on mammalian reproductive system

HANXinghui，YUJian.

DepartmentofIntegrativeMedicine，Children'sHospitalofFudanUniversity，Shanghai201102，China.

【Abstract】The function of mammalian reproductive system，a complex biological process involving multiple regulators, depends on the regulation of hypothalamic-pituitary-gonad axis. At present, RFRP-3 is the only one inhibitor of HPG axis known at the hypothalamic level in mammals. In recent years, a large number of studies have found that RFRP-3 can inhibit GnRH and LH release in mammals by combining into the G protein coupled receptor 147(GPR147) and affect the function of reproductive system. In this review, the authors summarize the significant research advances in RFRP/GPR147 signaling pathway in mammalian species in the recent ten years. In addition, the regulatory mechanism of RFRP-3 in HPG axis and role of RFRP-3 in modulating mammalian reproductive system are systematically elaborated.

【Keywords】Puberty onset;RFRP-3；GnRH；LH；Reproductive system

作者簡(jiǎn)介：韓興繪(1989-)，女，復(fù)旦大學(xué)2013級(jí)碩士研究生在讀。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合治療兒科疾病及相關(guān)機(jī)制研究 通訊作者：俞建，E-mail：yuj@shmu.edu.cn

doi：10.3969/j.issn.1674-3865.2016.03.002

【中圖分類號(hào)】R725

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1674-3865(2016)03-0253-05

(收稿日期：2016-05-06)