霧化吸入在慢性阻塞性肺疾病中的治療進展

曹景蘭　華毛　馮喜英　關(guān)巍　馬維秀　孫學(xué)艷

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霧化吸入在慢性阻塞性肺疾病中的治療進展

曹景蘭1華毛2馮喜英2關(guān)巍2馬維秀2孫學(xué)艷1

810001 西寧，青海大學(xué)研究生院1

【關(guān)鍵詞】沙丁胺醇；異丙托溴銨；布地奈德；霧化吸入；肺疾病，慢性阻塞性

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的慢性疾病，以持續(xù)氣流受限為特征，多種致病因素包括環(huán)境和體內(nèi)因素均可誘發(fā)[1-3]。病理表現(xiàn)為氣道、肺部實質(zhì)、肺部血管炎癥反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，疾病呈進行性發(fā)展[4]，進而引起氣道結(jié)構(gòu)改變和黏膜纖毛功能障礙，導(dǎo)致不可逆性氣道損傷，最終導(dǎo)致肺功能不斷下降[5]。近年來，隨著吸煙人群的擴大及空氣污染如PM2.5的日益加重，COPD患病率不斷攀升，據(jù)“全球疾病負(fù)擔(dān)研究項目(the global burden of disease study)”估計，2020年COPD將位居全球死亡原因的第3位[6]，COPD的高發(fā)病率目前已成為全球不可忽視的公共衛(wèi)生問題。

多數(shù)COPD患者都會經(jīng)歷急性加重期，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時加重或痰量增加或成膿性痰，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7]。COPD雖為不可治愈性疾病，但卻是可以預(yù)防和治療的，目前藥物治療的目的是減輕患者臨床癥狀，緩解或阻止其肺功能下降，阻止疾病發(fā)展，改善生活質(zhì)量。霧化吸入是目前肺部及支氣管疾病治療的新方法，因其具有直接作用于肺部和支氣管，能有效抑制氣道炎癥、迅速緩解呼吸困難癥狀的優(yōu)點，而且通過此方式給藥外周器官藥物殘留少，全身副作用小，故廣泛應(yīng)用于臨床，臨床實踐及大量研究報道均已證明霧化吸入可明顯改善肺部疾病患者病情。目前臨床所用霧化吸入藥物種類及其使用方法較多，如單一使用或是兩種藥物聯(lián)合使用，或是多種藥物聯(lián)用，所起臨床效果也不盡相同。另外，霧化吸入裝置的不同對藥物的發(fā)揮及臨床效果也起著一定的影響。現(xiàn)就國內(nèi)外對部分臨床常用霧化吸入藥物及霧化吸入裝置等方面的相關(guān)報道進行綜述，并對現(xiàn)存的問題加以分析總結(jié)，提出相關(guān)建議，希望能對臨床用藥起到一定的指導(dǎo)意義，進而提高臨床用藥的安全性及有效性。

一、 霧化吸入優(yōu)點

霧化吸入可以將藥物分解成一般直徑在5 μm以下的細(xì)小均勻顆粒，從而使藥物更易于沉積在患者的肺部，直接、迅速發(fā)揮藥物作用，同時避免了對肺外器官的影響，減少全身不良反應(yīng)[8]。Becker等[9]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者長期使用霧化吸人不僅不會造成肺功能下降，反而有可能改善患者健康狀況。

二、霧化吸入藥物

支氣管舒張劑是控制COPD癥狀的重要治療藥物，GLOD指南將支氣管擴張劑作為治療COPD的一線用藥[10]。臨床常用吸入性支氣管擴張劑主要包括抗膽堿能藥和β2受體激動劑等。

1. 抗膽堿能藥: 由于抗膽堿能藥物對中央氣道及外周氣道均有作用，尤其對大氣道的作用較強，從而使得氣道黏液分泌受抑制，氣喘癥狀、肺功能得到改善[11]。臨床常用吸入性抗膽堿能藥有異丙托溴銨、噻托溴銨等。其中異丙托溴胺屬于短效膽堿能受體阻滯劑，通過抑制乙酰膽堿的釋放，從而阻斷大、中氣道上的平滑肌M3受體，引起支氣管平滑肌舒張、抑制炎癥因子的釋放，并減少黏液分泌，改善支氣管炎癥。而噻托溴銨為長效吸入性抗膽堿能藥物，選擇性作用于M1、M3受體，起到擴張支氣管的作用并有減少氣道分泌物的作用[12]。臨床研究表明噻托溴銨可維持較長的藥效時間，而且在首次應(yīng)用后的30 min可使患者的肺功能得到改善，在連續(xù)性應(yīng)用1周后就可達到其藥效學(xué)的穩(wěn)態(tài)，因而具有起效快、可維持較長的藥效時間的特點[13]。另外，在老年COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者中，噻托溴銨的應(yīng)用后具有良好的治療效果，患者的用藥依從性可以得到顯著提高[14]。國內(nèi)外有多種藥物療效性、安全性的比較研究，噻托溴銨具有特異的強大的抗膽堿作用，但相比于異丙托溴銨，其有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率[15]。

2. 吸入性β2受體激動劑: Black等[16]的研究認(rèn)為β2受體激動劑除了可松弛平滑肌細(xì)胞，還可抑制平滑肌增殖、抑制肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)如組胺、抑制嗜酸性粒細(xì)胞、抑制細(xì)胞外基質(zhì)釋放成纖維細(xì)胞，防止氣道重塑。

硫酸沙丁胺醇是目前臨床上應(yīng)用較多的短效選擇性β2-受體激動劑，其通過霧化吸入的方式，起效快，15～30 min即達到峰值，持續(xù)療效可達4～5 h，能快速有效的興奮氣道β2受體，松弛支氣管平滑肌，并能通過抑制肥大細(xì)胞釋放組胺而達到抗組胺作用[17]。

3. 糖皮質(zhì)激素: 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為COPD的發(fā)病機制是氧化應(yīng)激以及多種細(xì)胞因子的相互作用導(dǎo)致的慢性炎癥[18]。糖皮質(zhì)激素改善氣道炎癥、緩解COPD氣流受限的機制是抑制炎癥介質(zhì)的生成和釋放，從而減輕呼吸困難、咳嗽、氣短等癥狀，已被列為慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)規(guī)范性治療措施的用藥[19]。

COPD全球防治策略和我國《慢性阻塞性肺疾病診治指南》均推薦吸入糖皮質(zhì)激素治療[20]，建議FEV1<50%預(yù)計值及反復(fù)加重的患者可考慮長期吸入激素治療。在治療氣道炎癥性疾病方面，吸入性糖皮質(zhì)激素和全身使用激素的療效無明顯差異[21]。且有報道認(rèn)為，霧化吸入布地奈德不僅可以降低氣道阻力，而且在改善血氣指標(biāo)、縮短住院時間方面有顯著效果[22]。另外監(jiān)督患者治療后徹底漱口，從而可將吸入糖皮質(zhì)激素后的口咽部不適、口腔真菌感染等局部不良反應(yīng)降至最低。

布地奈德作為目前FDA批準(zhǔn)唯一可霧化吸入的糖皮質(zhì)激素，具有高親脂性、適當(dāng)?shù)乃苄浴⒎蝺?nèi)沉積率高、肺內(nèi)停留時間長等特點[23]，有較高的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合力，生物利用度小，系統(tǒng)性吸收可以忽略不計,因而系統(tǒng)性不良反應(yīng)較小，可替代全身性皮質(zhì)激素使用[24]。研究顯示，常規(guī)治療聯(lián)合霧化吸入布地奈德治療后，患者的臨床癥狀、血氣指標(biāo)及肺功能均改善明顯，且不良反應(yīng)較小[25]。

4. 其他藥物: 研究表明中藥霧化吸入劑在肺部及呼吸道疾病的治療上存在一定的優(yōu)勢[26]，然而目前國內(nèi)仍缺乏對有關(guān)中藥霧化吸入制劑的可吸入性評價的報道，且臨床上對其霧化劑使用方法、霧化器規(guī)格及其安全性的合理評價體系尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

三、聯(lián)合霧化治療

在COPD患者的治療方面，臨床上多推薦聯(lián)合吸入藥物方法[27]。臨床常用的吸入劑復(fù)方異丙托溴銨溶液，其為異丙托溴銨和沙丁胺醇的復(fù)方制劑，其疊加作用于肺部的M-受體及β2-受體，相比于單一使用，兩者聯(lián)用起效時間縮短、作用時間延長，通過擴張大、中、小氣道，從而產(chǎn)生的強大的支氣管舒張作用[28]。另外，異丙托溴銨的作用只是局限于肺部擴張支氣管，而沙丁胺醇通過作用患者的主支氣管及外圍氣道的平滑肌，兩者聯(lián)用能夠有效的拮抗支氣管收縮進而起到舒張支氣管的作用[29]。對中重度患者的對照試驗顯示，兩者聯(lián)用的支氣管擴張效應(yīng)優(yōu)于單一制劑的使用[30]。

GOLD指南中推薦重度COPD患者長期吸入糖皮質(zhì)激素和β2-激動劑[6]。研究表明聯(lián)合吸入糖皮質(zhì)激素及β2受體激動劑能有效減輕COPD患者急性發(fā)作，緩解臨床癥狀[10]。AECOPD患者聯(lián)合應(yīng)用支氣管擴張劑與糖皮質(zhì)激素，不僅可以有效降低炎癥反應(yīng)，而且可以降低患者的氣道阻力，從而有效改善患者的癥狀[31]。另外，布地奈德可以上調(diào)提高β2-受體數(shù)量及敏感性，而β2受體激動劑具有升高患者糖皮質(zhì)激素受體的敏感性從而起到加強糖皮質(zhì)激素的抗炎功能的作用。研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)沙丁胺醇和布地奈德霧化治療后，COPD患者的肺功能指標(biāo)如FEV1、FEV1/預(yù)計值、FEV1/FVC均較前明顯升高，且兩者聯(lián)用無明顯不良反應(yīng)[32]。

四、不同的霧化裝置對COPD的療效

霧化吸入時霧滴直徑的不同，藥物在支氣管及肺組織的沉降部位也不同。由于COPD患者支氣管內(nèi)分泌物增多，不利于藥物的沉積。因此，不同的霧化器導(dǎo)致藥物在肺內(nèi)沉積量不同，從而影響臨床療效。臨床常用霧化吸入器主要有超聲霧化吸入器、射流霧化吸入器。

超聲霧化吸入器由于超聲霧化治療時，因其霧化時吸入的水蒸氣較多，因而稀釋了氧氣，可導(dǎo)致患者一過性PaO2降低，而且過多的水蒸氣會引起COPD患者氣道內(nèi)壁痰栓濕化膨脹，導(dǎo)致氣道阻力增加。另外，由于超聲霧化所產(chǎn)生霧化顆粒較粗，相當(dāng)一部分藥物沉積到上呼吸道，因而藥物無法到達小氣道及肺內(nèi)，同時也會增加氣道阻力。

射流霧化吸入器，以壓縮空氣的高速氣流為動力，相比于超聲霧化器，可將吸入藥物氣化成直徑<5 μm以下微小顆粒[33]，因而可到達下呼吸道和肺部，而且由于霧粒直徑小、氣流柔和，對呼吸道刺激小。此方法不僅能夠提高患者的SaO2，同時由于其需要的液量較少，對氧濃度的影響較小，也不易導(dǎo)致氣道內(nèi)痰栓吸濕膨脹。另外，藥物更容易輸送到深部肺組織，進而降低氣道阻力，因此，其臨床療效優(yōu)于超聲霧化、空氣壓縮霧化，值得臨床推廣使用[34]。

五、總結(jié)

霧化吸入是呼吸系統(tǒng)疾病治療的新方法之一，因其使用簡單、療效迅速、全身副作用小等優(yōu)點被廣泛使用，目前已較廣泛的使用于肺部及支氣管疾病的治療，并已證實藥物聯(lián)合使用，其療效明顯優(yōu)于單一藥物的使用。

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(本文編輯：王亞南)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.030

通訊作者：華毛，Email: 13997239041@163.com

中圖法分類號：R563

文獻標(biāo)識碼：A

(收稿日期：2015-12-20)

810001 西寧，青海大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸科2