阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認知功能障礙的相關研究進展

楊生岳　黃寧俠　馮恩志

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者認知功能障礙的相關研究進展

楊生岳黃寧俠馮恩志

810007 西寧，解放軍第四醫院蘭州軍區呼吸內科中心

【關鍵詞】睡眠；低通氣綜合征，呼吸睡眠暫停，阻塞性；研究進展

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome, OSAHS)的特點是夜間睡眠期間長期反復發生上氣道塌陷而導致的呼吸暫停和/或低通氣，引起慢性間歇性低氧(chronic intermittent hypoxia, CIH)和睡眠呼吸結構紊亂[1]。OSAHS可導致心血管、神經、內分泌、代謝等全身各個系統及器官損害。OSAHS 引起的認知功能障礙一般認為是輕度認知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)，嚴重者可發展、演變為阿爾茨海默病(癡呆癥)。MCI是OSAHS神經系統的主要并發癥，其主要表現為注意力不集中，記憶力減退，判斷力及警覺性下降，創造及思維推理能力減退，時空-空間定向、語言、執行及機體協調能力受到影響[2-5]，直接影響到患者的生存質量及預后，嚴重者可發生工作及交通事故，危及患者的生命安全，所以必須引起人們的足夠認識和高度關注。就近年來OSAHS患者MCI的相關研究進展作一綜述。

一、OSAHS患者MCI的發生率

OSAHS的發生率男性為3%～7%，女性為2%～5%，肥胖和老年人更高。OSAHS導致多器官功能障礙的發生率為2～25%，且呈上升趨勢。起初有些研究認為，OSAHS患者普遍存在部分MCI，而不是全部。由于評價認知功能方法和OSAHS患者的病情嚴重程度不同，所以調查結果差異較大。一項1 700例流行病學調查顯示，OSAHS與認知功能之間無明顯相關性，即使睡眠呼吸暫停低通氣指數(apnea hypopnea index，AHI)>20的患者，認知功能與OSAHS的嚴重程度也僅呈輕微相關。但近年更多研究證實，OSAHS患者MCI是肯定的，且在重度OSAHS患者表現更為突出[6]。Yaffed等[7]報道，女性OSAHS患者MCI的發生率為35.2%。我國采用蒙特利爾認知功能評定量表(Montreeal Cognitive Assessment, MoCA)評估，約75%的OSAHS患者有不同程度的MCI[8]；用神經生理量表檢測，OSAHS患者MCI的發生率為17.4～100%[9-10]?？梢奜SAHS患者MIC的發生率是比較高的。

二、 OSAHS患者MCI的評估方法

目前臨床上采用各種量表評估OSAHS患者的認知功能，但尚無統一的量化標準和檢測方法能夠全面地反映OSAHS患者的認知功能程度。韋氏成人智力量表(wechsler adult intelligence scale, WAIS)是檢測智力和動手能力的評估量表，但其單獨使用評估OSAHS患者神經功能損害的敏感性不高，而且該量表復雜，不適宜大樣本使用。簡易智力量表(mini mental state examination, MMSE)簡單易行，適合大樣本篩查，但其過于簡單，容易造成漏診，不過它對中重度認知功能障礙的評估價值較高。韋氏記憶量表(Wechsler memory scale, WMS)是一種特異性評估計劃制定和執行能力的量表，可量化評估患者的記憶能力。近年發展的客觀評估方法如蒙特利爾認知評估量表(Montreal cognitive assessment, MoCA)，它能方便、獨立地評估認知功能，包括各種重要的神經認知功能領域，如注意力集中、執行功能、記憶、語言、思維、計算和定向力等，能迅速識別患者的MCI，且具有較高的敏感性和特異性[11-12]。神經電生理檢測的事件相關電位(event related potential, ERP)是反映認知功能的誘發電位，被認為是認知功能的起始電位，其中P300是出現在刺激后300 ms的平均誘發電位，已被公認為評估認知功能的重要指標，可反映嚴重睡眠呼吸紊亂患者的認知功能。劉建偉等[13]報道，P300是評估OSAHS患者認知功能的電生理指標之一，也能早期發現OSAHS患者的MCI，結合MoCA評分可為臨床早期干預提供依據。但值得注意的是，P300本身無定性作用，許多疾病可表現P300異常，因此在用P300評估OSAHS認知功能時，必須結合臨床綜合分析，才能得出客觀、真實的結果。近年采用核磁共振成像、核磁共振波譜成像、正電子發射斷層掃描等技術對OSAHS患者作了研究，發現與認知功能有關的額葉、顳葉及頂枕部、海馬、丘腦、基底神經節、小腦等區域的灰質減少，楔前葉、顳葉及頂枕部、額葉等區域的皮質代謝下降[14-15]。目前這項技術也用于認知功能的評估，但對OSAHS患者認知功能評估的敏感性、特異性如何，還有待進一步深入研究證實。

三、OSAHS患者MCI的發生機制

1. 低氧血癥： OSAHS患者夜間睡眠期間淺睡眠(非快動眼睡眠Ⅰ、Ⅱ期)延長，微覺醒指數增加，深睡眠(非快動眼睡眠Ⅲ期)縮短，睡眠片段化[16]，主要表現反復出現呼吸暫停和/或低通氣，低氧血癥。夜間低氧血癥是引起OSAHS患者MCI的主要原因。低氧血癥可導致全身各個重要器官的功能損害，中樞神經系統對低氧最為敏感，更易受到低氧血癥的影響。認知功能損害的程度與低氧程度及低氧持續時間有密切關系，即低氧程度越嚴重、低氧的頻率越高，則MCI越嚴重。認知功能主要與大腦海馬、小腦等結構區域相關，該區域對缺氧特別敏感，最易受到缺氧的損害而引起腦功能低下，最終導致患者的認知功能障礙[17-18]。

2. 腦血流動力學及生化代謝異常: 低氧血癥可刺激血管收縮和紅細胞增加，使血液黏滯度升高，血液流動性減慢，血流量減少，加重腦組織缺氧。OSAHS患者在呼吸暫停時動脈血氧分壓(sect1ial pressure of artery blood O2, PaO2) 可<50%，動脈血二氧化碳分壓(sect1ial pressure of artery blood CO2, PaCO2)升高。反復呼吸暫停引起的低氧、高碳酸血癥及其繼發的一氧化氮(Nitric oxide, NO)代謝障礙及氧自由基產生增多，使OSAHS患者的腦血管自動調節機制受到損害，腦血流量在非快動眼(non-rapid eye movement, N-REM) 睡眠期減少，而在快動眼(rapid eye movement, REM) 睡眠期增加。呼吸暫停終止后血壓波動和低氧、高碳酸血癥可使腦血管擴張，顱內壓升高，腦灌注量減少而導致腦缺血、缺氧及腦損害[19]。應用吸入132Xe(氙)標記單光子發射計算機斷層攝影技術研究，發現OSAHS患者灰質區腦血流明顯減少，且與呼吸暫停時間和低氧血嚴重程度相關[20]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factors, IGF -1)具有廣泛的生物學效應，能促進神經元的存活、生長與分化，對中樞神經系統有保護作用，能減輕缺氧對腦神經元的損傷。腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor, BDNF)是一種具有神經營養作用的蛋白質，主要分布在中樞神經系統，其中海馬和皮質的含量最高。它的作用也是促進神經元的存活、生長與分化，在神經元的修復方面起重要作用，且與學習、記憶等認知功能密切相關[21]。研究發現，OSAHS患者血清IGF-1和BDNF水平均明顯降低，且與睡眠結構紊亂、夜間間斷性低氧及患者的學習、記憶能力下降密切相關[22-23]。由此可見，OSAHS患者的認知功能損害與夜間睡眠期間低氧血癥引起的神經營養因子降低有重要關系。

3. 腦動脈硬化: OSAHS患者夜間睡眠期間慢性間隙性低氧(CIH)可引起機體氧化物生成增加和抗氧化物生成減少，氧化/抗氧化失衡，使機體處于氧化應激狀態。氧化應激可引起許多血管活性物質，如內皮素、血管緊張素的釋放，這些物質長期刺激可引起血管內皮損傷；CIH可誘發內皮型NO合酶表達下調，NO合成減少，NO抑制物增加，最終導致血管內皮損傷。氧化應激還可引起內皮一系列炎癥反應，從而促進動脈硬化的形成[24-26]。晚期氧化蛋白產物(advanced oxidation protein products, AOPP)是氧化應激引起蛋白質氧化損傷形成的最終產物，是一種炎癥介質，可誘導或加重氧化應激。楊秀紅等[27]報道，OSAHS患者MCI與病情嚴重程度有關，主要表現為短時記憶能力和計算能力等方面受損，AOPP與MCI密切相關。OSAHS患者血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)水平明顯增高，且與夜間低氧血癥程度正相關。VEGF蛋白合成上調可能與夜間間歇性低氧誘導的缺氧敏感基因表達增強有關。同時氧化應激還能促進促紅細胞生成素、內皮素-1、炎癥細胞因子及黏附分子的表達，增加OSAHS患者單核細胞與血管內皮細胞的親和力，減少NO的生物利用度，導致血管內皮細胞損傷和內皮功能障礙，促使動脈粥樣硬化[28-29]。

4. 神經遞質的變化: 單胺類神經遞質中的乙酰膽堿可刺激通氣，而去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺可抑制通氣。γ氨基丁酸能抑制通氣，并減弱CO2通氣反應。乙酰膽堿能誘導REM睡眠期，多巴胺則抑制REM睡眠期，二者的變化可影響睡眠結構。OSAHS患者血漿和尿液中兒茶酚胺類神經遞質增加，且夜間增高更明顯，經持續氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)治療后則明顯下降。OSAHS患者體內兒茶酚胺類神經遞質增高，說明周圍交感神經活性增強，而腦組織神經遞質的變化與OSAHS的發病關系尚不清楚，有待進一步研究。N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-assect1ic, NMDA)受體是一種廣泛分布在突觸后膜的谷氨酸受體，它的主要作用是介導鈣離子內流，參與神經元樹突、軸突結構的發育、神經元活性的調控和突觸可塑性的形成過程，與學習、記憶密切相關。缺血缺氧性腦損傷患者的認知功能損傷可能與NMDA受體異常激活及其下游通道異常傳導有關[30-31]。CIH(4周)小鼠的海馬神經元內[Ca2+]i明顯升高，下游pERK1/2表達明顯降低，經NMDA阻滯劑干預后，這一過程呈逆轉表現。表明NMDA受體異常激活引起細胞外Ca2+大量內流，細胞內[Ca2+]i不斷積聚而升高，導致海馬神經元內鈣超載，下游信號傳導被阻止，使學習、記憶的形成過程受到影響。此外，鈣超載也可引起下游信號傳導通路異常激活，鈣依賴性蛋白的結構和功能發生改變，下游多種蛋白激酶失活，導致神經毒性和MCI[32]。

5. 腦細胞凋亡：細胞凋亡是維持神經系統正常發育的重要機制，凋亡異常增加則是某些損傷因素導致細胞死亡的主要形式之一。缺血缺氧時機體產生大量氧自由基而引起氧化性損傷，氧化性損傷能誘導細胞凋亡；在腦缺血再灌注損傷的遲發性神經元死亡過程中神經細胞可發生凋亡。神經元細胞內鈣超載能傳遞細胞凋亡信號，激活caspase家族蛋白等凋亡相關蛋白，誘導神經細胞凋亡[32]。腦缺血缺氧引起的神經細胞凋亡主要發生在大腦皮質和海馬區域，而大腦皮質和海馬區域正好是處理信息、記憶及信號傳遞的重要部位。腦缺血缺氧引起的神經細胞凋亡可能與以下因素有關：①激活了凋亡相關基因；②大量興奮性氨基酸及氧自由基不僅對神經元造成嚴重損傷，而且誘導了細胞凋亡；③鈣超載激活了鈣依賴性酶促反應促進細胞凋亡；④線粒體受損導致細胞能量代謝障礙而誘導細胞凋亡；⑤凋亡蛋白因子及有關細胞因子參與了細胞凋亡[29]。

四、OSAHS患者MCI的治療

OSAHS患者MCI的治療關鍵是解除上氣道的狹窄及堵塞，消除呼吸暫停及低通氣事件，改善睡眠質量，消退日間嗜睡，提高認知功能和生活質量。

1. 行為矯正: 行為干預可作為OSAHS患者的輔助治療，主要包括消除或減少引起及加重OSAHS的各種危險因素，如實行側臥位、加強運動、禁煙酒、不用鎮靜催眠劑和肌松藥，減肥等。

2. 藥物治療: 目前尚無確切有效的藥物，僅有中樞神經興奮劑莫達非尼可作為OSAHS的輔助治療藥物，它對提高患者的記憶、注意力和警覺性有一定意義，但其長期效果和毒副作用還不明確，

3. 手術: 臨床研究證實，手術擴大上氣道能顯著改善OSAHS患者的夜間睡眠呼吸紊亂和日間困倦、嗜睡癥狀，但對改善MCI的效果報道不一致[33-34]。這可能與樣本量及隨訪時間有關，同時手術也存在復發問題，使患者治療的依從性受到一定影響。

4. 無創通氣: 無創機械通氣(non-invasive ventilation, NIV)是目前治療OSAHS有效而首選的方法，它能使OSAHS患者在夜間睡眠期有效地開放上氣道，消除呼吸暫停和低通氣事件，除避免呼吸暫停的直接影響外，還能減少患者并發心腦血管疾病的危險性和病死率。目前最常用的NIV有CPAP和雙水平氣道正壓通氣(Bi-Level Positive Airway Pressure, BiPAP)。已有研究證實，OSAHS患者經4～6個月CPAP治療，認知功能異?？苫謴?，早期干預可防止或延緩MCI的發生，并改善睡眠、生活質量，防治OSAHS許多并發癥如緩解高血壓，使合并心肌梗死及腦卒中的發病率和病死率下降，減少交通事故等[34-35]。CPAP的壓力應增至呼吸暫停、低通氣、氣流受限消除，如果患者的上氣道阻塞解除后，仍有持續性中度低氧和/或高碳酸血癥，應改為BiPAP通氣。BiPAP能提供吸氣壓力支持，增加潮氣量，改善低通氣。采用BiPAP時，吸氣相氣道正壓應增加至氧飽和度維持在90%以上，若吸氣相和呼氣相氣道正壓差在8～10 cmH2O，氧飽和度仍持續在90%以下，應給予吸氧[35-37]。也有報道，OSAHS患者經CPAP治療后，AHI和日間嗜睡均減輕，但MCI改善不明顯。因此CPAP治療OSAHS患者MCI的療效還有待進一步研究和改進。

綜上所述，OSAHS患者合并MCI的發生率較高。MoCA、ERP和P300是評估認知功能的重要方法和指標。OSAHS患者夜間睡眠期間反復出現呼吸暫停和/或低通氣而引起的低氧血癥、腦血流動力學及生化代謝異常、腦動脈硬化、腦神經遞質改變及神經細胞凋亡等共同參與了MCI的發生機制。在OSAHS患者MCI的治療方面，CPAP和BiPAP是目前治療OSAHS患者MCI首選而有效的方法。但長期治療的效果如何，尚需多中心、大樣本進一步研究。

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(本文編輯：張大春)

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DOI：10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2016.03.029

基金項目：青海省應用基礎研究計劃資助項目(2011-Z-710)

通訊作者：楊生岳，Email: ysyday@163.com

中圖法分類號：R563

文獻標識碼：A

(收稿日期：2016-03-21)