強化抗結(jié)核藥物治療對成人結(jié)核性腦膜炎預后的影響

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強化抗結(jié)核藥物治療對成人結(jié)核性腦膜炎預后的影響

Heemskerk AD, Bang ND, Mai NT, et al. Intensified Antituberculosis Therapy in Adults with Tuberculous Meningitis. N Engl J Med, 2016, 374(2):124-134.

背景 結(jié)核性腦膜炎往往是致命的。盡管早期應用抗結(jié)核藥物治療及糖皮質(zhì)激素輔助治療可提高生存率，但仍有近1/3的患者死亡。本研究假設(shè)，強化抗結(jié)核藥物治療可以促進腦內(nèi)結(jié)核分枝桿菌的殺滅，并降低患者的死亡率。

方法 該研究為隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，研究對象為臨床診斷為結(jié)核性腦膜炎的成年患者，包括部分并發(fā)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者。研究共納入患者817例(包括349例并發(fā)HIV感染患者)，其中409例接受標準的治療方案，408例接受強化治療方案。兩組患者在人口學特征、HIV感染、耐藥情況、結(jié)核性腦膜炎診斷分類(明確、極為可能、可能、不太可能、其他情況)等方面差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。所有患者均被送至指定的2家越南醫(yī)院，并接受標準口服抗結(jié)核藥物治療，包括：異煙肼(5 mg·kg-1·d-1，每天最多300 mg)、利福平(10 mg·kg-1·d-1)、吡嗪酰胺(25 mg·kg-1·d-1，每天最多2000 mg)和乙胺丁醇(20 mg·kg-1·d-1，每天最多1200 mg)，治療3個月，隨后改為利福平和異煙肼相同劑量口服6個月。既往接受抗結(jié)核藥物治療的患者在治療前3個月加用鏈霉素(20 mg·kg-1·d-1，每天最多1000 mg)治療。所有患者均在治療的前6～8周接受地塞米松聯(lián)合治療。強化治療以標準的9個月治療方案為基礎(chǔ)，在治療前2個月增加利福平(15 mg·kg-1·d-1)劑量并加用左氧氟沙星(20 mg·kg-1·d-1)聯(lián)合治療。對于耐異煙肼、利福平或者耐多藥患者，治療方案根據(jù)當?shù)氐牟呗约八幬锩舾行栽囼灲Y(jié)果進行調(diào)整。HIV感染患者根據(jù)越南的策略接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療：入組前開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者延續(xù)原方案(若治療方案中包含藥物奈韋拉平，需調(diào)整為依非韋倫)；既往未接受治療的患者，在抗結(jié)核藥物治療2個月后開始抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療。對于CD4細胞計數(shù)<200個/μl的患者，給予復方新諾明(960 mg/d)進行預防性治療。統(tǒng)計分析治療9個月內(nèi)的兩組患者死亡情況(主要指標)，及神經(jīng)功能障礙情況(次要指標)。

結(jié)果 在9個月的隨訪中，標準治療組114例及強化治療組113例患者死亡[風險比(hazard ratio,HR)：0.94；95%CI:0.73～1.22；P=0.66]。在整體樣本及各個亞組[包括：意向治療數(shù)據(jù)集、符合方案數(shù)據(jù)集、意識障礙嚴重程度(英國)醫(yī)學研究理事會(MRC)分級、HIV感染、既往結(jié)核病病史、入組前是否接受抗結(jié)核藥物治療、耐異煙肼、耐利福平或耐多藥、結(jié)核性腦膜炎診斷分類]中，兩組死亡率并未顯示差異有統(tǒng)計學意義。除了癲癇發(fā)作(標準治療組11例，強化治療組23例，P=0.04)、視力損傷(標準治療組4例，強化治療組14例，P=0.02)，兩組的神經(jīng)功能障礙情況(小腦癥狀、單癱、偏癱、截癱、四肢癱、顱神經(jīng)麻痹、格拉斯哥昏迷評分≤2)差異無統(tǒng)計學意義。導致治療中斷的不良事件總數(shù)兩組間差異無統(tǒng)計學意義(標準治療組64個，強化治療組95個，P=0.08)。

結(jié)論 強化抗結(jié)核藥物治療方案較之標準藥物治療方案，并不具有較高的存活率。

上海市肺科醫(yī)院 顧瑾 沙巍 編譯

(本文編輯：薛愛華)

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.016

2016-07-11)