175例肺外結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥物耐藥情況分析

段慧萍 柴春維 范夢柏 郭晉飆 王鎖柱 智霞萍

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·短篇論著·

175例肺外結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥物耐藥情況分析

段慧萍 柴春維 范夢柏 郭晉飆 王鎖柱 智霞萍

分析經(jīng)細菌學(xué)確診的175例肺外結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥物的耐藥狀況，并與同期323例肺結(jié)核患者的耐藥情況進行比較。分析兩者的耐藥率及耐藥順位差異，旨在了解不同部位結(jié)核的耐藥情況有無差別。結(jié)果顯示,肺外結(jié)核與肺結(jié)核的耐藥情況并無差別，可根據(jù)肺結(jié)核的耐藥情況推測當?shù)氐姆瓮饨Y(jié)核耐藥情況。希望能為耐藥肺外結(jié)核的治療提供一些幫助。

結(jié)核，肺外； 結(jié)核, 抗多種藥物性； 數(shù)據(jù)說明, 統(tǒng)計

肺外結(jié)核大多是結(jié)核分枝桿菌感染肺臟后播散的結(jié)果，是結(jié)核病疫情的重要組成部分。常見的肺外結(jié)核有神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核、骨關(guān)節(jié)結(jié)核、淋巴結(jié)結(jié)核、泌尿生殖系統(tǒng)結(jié)核、腸結(jié)核等。近年來，隨著結(jié)核分枝桿菌耐藥菌株的不斷增多，與肺結(jié)核一樣，肺外結(jié)核的耐藥情況也越來越不容樂觀。肺外結(jié)核的耐藥問題嚴重影響患者的預(yù)后，較肺結(jié)核有更高的致殘、致死率。 肺外結(jié)核由于標本取樣困難、培養(yǎng)陽性率低等特點，如何才能快速地制定出有效的抗結(jié)核藥物治療方案成為臨床一線工作者面臨的重要難題。本研究對太原市第四人民醫(yī)院近5年來經(jīng)相關(guān)標本細菌學(xué)確診的175例肺外結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況進行了回顧性分析，并與同期323例肺結(jié)核患者的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果進行耐藥情況的比較，旨在對耐藥肺外結(jié)核的治療提供參考依據(jù)。

對象和方法

一、研究對象

收集2011年1月至2015年12月在太原市第四人民醫(yī)院實驗室經(jīng)細菌學(xué)確診的全部肺外結(jié)核患者175例，男102例，女73例，平均年齡(41.2±13.0)歲，初治166例，復(fù)治9例。結(jié)核性胸膜炎81例，結(jié)核性腹膜炎22例，泌尿系統(tǒng)結(jié)核26例，結(jié)核性腦膜炎15例，骨關(guān)節(jié)結(jié)核28例，腸結(jié)核1例，結(jié)核性心包炎1例，髂骨結(jié)核1例。

采用分層抽樣的方法選取太原市第四人民醫(yī)院2011年1月至2015年12月住院經(jīng)細菌學(xué)確診的肺結(jié)核患者323例，男190例, 女133例, 平均年齡(38.2±14.0)歲，初治305例，復(fù)治18例，作為參照。肺結(jié)核患者每年抽取100例(份)痰標本，層內(nèi)采用系統(tǒng)抽樣方法，根據(jù)MTB培養(yǎng)藥敏試驗結(jié)果編號，每間隔5個編號抽取1例，共抽取500例肺結(jié)核患者痰標本。排除標準：排除并發(fā)肺外結(jié)核患者及非結(jié)核分枝桿菌肺病患者177例。

肺結(jié)核患者痰標本與肺外結(jié)核患者相關(guān)標本(胸腹腔積液、尿液、腦脊液、椎旁膿液、關(guān)節(jié)積液、便、心包積液、骨髓穿刺物)MTB培養(yǎng)陽性，經(jīng)菌種鑒定排除非結(jié)核分枝桿菌，均有藥敏試驗結(jié)果。肺結(jié)核與肺外結(jié)核患者性別、年齡、類型等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)，兩組具有可比性(表1)。

二、結(jié)核病的耐藥種類

1.單耐藥結(jié)核病(MR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實對1種一線抗結(jié)核藥物耐藥。

表1 患者一般資料在兩組中的比較

注a:χ2值;b:t值

2.多耐藥結(jié)核病(PR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實對1種以上一線抗結(jié)核藥物耐藥(但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥)。

3.耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥。

4.廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實在耐多藥的基礎(chǔ)上至少同時對一種氟喹諾酮和一種二線注射類抗結(jié)核藥物耐藥。

5.利福平耐藥結(jié)核病(RR-TB)：結(jié)核病患者感染的MTB經(jīng)體外藥敏試驗證實對利福平耐藥，包括對利福平耐藥的上述任何耐藥結(jié)核病類型：MR-TB、PR-TB、MDR-TB、XDR-TB[1]。

三、培養(yǎng)及藥敏試驗

采用改良羅氏培養(yǎng)基做MTB培養(yǎng)，對培養(yǎng)結(jié)果為陽性的菌株進行鏈霉素(S)、異煙肼(H)、利福平(R)、乙胺丁醇(E)等4種一線抗結(jié)核藥物的藥敏試驗測定，并進行初步的菌種鑒定。其具體操作步驟均參照《結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程》[2]。

四、 統(tǒng)計學(xué)分析

資料用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。耐藥率的比較采用χ2檢驗，年齡比較采用t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、肺外結(jié)核與肺結(jié)核對一線抗結(jié)核藥物總耐藥率的比較

175例肺外結(jié)核患者對一線抗結(jié)核藥物敏感129例，任何形式耐藥46例(26+6+4+9+1)，耐藥率26.3%(46/175)；323例肺結(jié)核對一線抗結(jié)核藥物敏感228例，任何形式耐藥95例，耐藥率29.4%(95/323)，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.55，P>0.05)。肺結(jié)核、結(jié)核性胸(腹)膜炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核MTB分離株耐藥率依次為29.4%、25.2%、23.1%、26.7%、32.1%，組間耐藥率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

二、肺外結(jié)核與肺結(jié)核對各種一線抗結(jié)核藥物的耐藥情況

肺外結(jié)核與肺結(jié)核在耐任何一種藥物、耐任何兩種藥物、耐任何三種藥物、耐四種藥物及耐多藥之間耐藥率的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表2 肺外結(jié)核與肺結(jié)核患者藥敏試驗結(jié)果分析

注 各組MTB分離株肺結(jié)核來自于痰液，結(jié)核性胸(腹)膜炎來自于胸(腹)腔積液，泌尿系統(tǒng)結(jié)核來自于尿液，結(jié)核性腦膜炎來自于腦脊液，骨關(guān)節(jié)結(jié)核來自于活檢標本或手術(shù)后標本，腸結(jié)核來自于糞便，結(jié)核性心包炎來自于心包積液，髂骨結(jié)核來自于活檢標本；統(tǒng)計學(xué)檢驗是肺結(jié)核與各肺外結(jié)核的耐藥率進行的兩兩比較，腸結(jié)核、結(jié)核性心包炎、髂骨結(jié)核由于例數(shù)少，未計算耐藥率，因此無法進行統(tǒng)計學(xué)兩兩比較

表3 不同種類耐藥在肺結(jié)核與肺外結(jié)核患者中的分布

注 表中“-”表示部分耐藥例數(shù)為0，無法進行統(tǒng)計學(xué)處理

表4 各類肺外結(jié)核對各種抗結(jié)核藥物的耐藥情況(例)

注 “其他”包括腸結(jié)核1例、結(jié)核性心包炎1例、髂骨結(jié)核1例

三、肺外結(jié)核對4種抗結(jié)核藥物耐藥的順位分析

175例肺外結(jié)核患者耐S的患者例數(shù)最多，有38例，其次為耐H、R，分別為26例和24例，耐藥例數(shù)最少者為E(表4)。

討 論

據(jù)調(diào)查，全球肺外結(jié)核患者約占結(jié)核病的25%～30%，中國約占9.7%～11.8%，病死率占總結(jié)核病病死率的14.1%～17.6%[3]。由于肺外結(jié)核較肺結(jié)核患者致殘率、致死率更高，而且常常要內(nèi)外科聯(lián)合治療才能獲得最后治愈，患者的花費較肺結(jié)核更高，經(jīng)濟負擔(dān)更重。研究肺外結(jié)核的耐藥情況，有利于節(jié)省患者開支，提高治愈率，對結(jié)核病的防控有重要的指導(dǎo)意義。

目前，肺結(jié)核的耐藥已經(jīng)備受關(guān)注。本研究顯示結(jié)核性胸膜炎、結(jié)核性腹膜炎、結(jié)核性腦膜炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等肺外結(jié)核同樣存在著對抗結(jié)核藥物的耐藥情況，不乏MR-TB、PR-TB、MDR-TB患者。本研究中，肺外結(jié)核與肺結(jié)核在耐任何一種藥物、耐任何2種藥物、耐任何3種藥物、耐4種藥物及耐多藥之間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)核性胸(腹)膜炎、泌尿系統(tǒng)結(jié)核、結(jié)核性腦膜炎、骨關(guān)節(jié)結(jié)核等各類肺外結(jié)核耐藥率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明各類肺外結(jié)核與肺結(jié)核耐藥情況一致，與患病部位無關(guān)；肺外結(jié)核耐藥和肺結(jié)核耐藥應(yīng)產(chǎn)生于同樣的背景之下。

肺外結(jié)核取標本往往需手術(shù)、穿刺等途徑獲得，反復(fù)取樣困難，而且培養(yǎng)陽性率遠低于肺結(jié)核，很難和肺結(jié)核一樣以培養(yǎng)或涂片是否陽性來衡量治療效果。在治療過程中出現(xiàn)療效不佳時，往往得不到MTB培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，臨床醫(yī)生大多只能推測有耐藥產(chǎn)生，而對于是否確實有耐藥，耐何種藥物的評估十分困難。本研究提示，當肺外結(jié)核治療效果不佳又得不到藥敏試驗結(jié)果時，可根據(jù)肺結(jié)核的耐藥情況推測某地的肺外結(jié)核耐藥情況，盡量調(diào)整為肺結(jié)核耐藥比率低的藥物組成新的方案進行治療。

對于耐藥肺外結(jié)核患者，早發(fā)現(xiàn)、早治療是取得治療成功的關(guān)鍵。本研究中，肺外結(jié)核耐藥率達26.3%，比較高，建議不僅對于復(fù)治患者，對初治患者也應(yīng)盡可能進行結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗，以指導(dǎo)個體化抗結(jié)核藥物化療方案的制定。近5年，我院臨床診斷肺外結(jié)核共2000余例，本研究中實際獲得細菌學(xué)證據(jù)并且有藥敏試驗結(jié)果者僅175例，標本送檢率低也是肺外結(jié)核診斷及治療過程中的關(guān)鍵問題之一。值得一提的是，肺外結(jié)核手術(shù)(如骨關(guān)節(jié)手術(shù)、腎結(jié)核手術(shù)等)在綜合醫(yī)院也有開展，往往不做手術(shù)標本的MTB培養(yǎng)、忽視耐藥檢測，在20%以上患者耐藥的背景下，雖然手術(shù)過程相對滿意，但是沒有恰當?shù)目菇Y(jié)核藥物治療方案進行術(shù)后鞏固治療，常致手術(shù)失敗或病情復(fù)發(fā)。有效的抗結(jié)核藥物治療是肺外結(jié)核手術(shù)成功的保障，只有根據(jù)藥敏試驗結(jié)果制定合理的化療方案，才能提高手術(shù)治療的成功率。例如，既往研究中，秦世炳等[4]也認為提高脊柱結(jié)核的MTB培養(yǎng)陽性率并獲取藥敏試驗結(jié)果，選擇合理的藥物和合理的手術(shù)方案是治療耐藥脊柱結(jié)核的方向，是治愈耐藥脊柱結(jié)核的有效策略。因此，提高外科醫(yī)師尤其是綜合醫(yī)院外科醫(yī)師對耐藥肺外結(jié)核的認識至關(guān)重要。

[1] 中國防癆協(xié)會.耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015).中國防癆雜志，2015,37(5):421-469.

[2] 王甦民.結(jié)核病診斷實驗室檢驗規(guī)程.北京：中國教育文化出版社，2006:30-90.

[3] World Health Organization.Global tuberculosis control 2011．Geneva: World Health Organization，2011: 10．

[4] 秦世炳，董偉杰，蘭汀隆，等.128例脊柱結(jié)核耐藥患者的臨床分析.中國防癆雜志，2013,35(5):299-304.

(本文編輯：王然 李敬文)

Analysis of drug resistance of first-line anti-tuberculosis in 175 extra-pulmonary tuberculosis cases

DUANHui-ping,CHAIChun-wei,FANMeng-bai,GUOJin-biao,WANGSuo-zhu,ZHIXia-ping.

FourthHospitalofTaiyuanAward,Shanxi030053,China

DUANHui-ping,Email:duanhuiping461@163.com

To analyzed drug resistance of first-line anti-tuberculosis (TB) drug in 175 cases of extra pulmonary TB diagnosed based on bacteriology, and compared with that of 323 pulmonary TB patients diagnosed in the same period. Differences of resistance rate and resistance line were analyzed to explore if drug resistance is not the same in TB of different parts. It was found that there was no significant difference between pulmonary and extra-pulmonary TB cases. Drug resistances were similar in both pulmonary and extra-pulmonary TB, which is help to presuming drug resistance situation in extra-pulmonary TB according to that of pulmonary TB and then may conducive to the treatment of extra pulmonary TB with drug resistance.

Tuberculosis, extra-pulmonary; Tuberculosis, multidrug-resistant; Data interpretation, statistical

10.3969/j.issn.1000-6621.2016.08.019

030053 太原市第四人民醫(yī)院

段慧萍，Email：duanhuiping461@163.com

2016-04-25)