甲巰咪唑致胰島素自身免疫綜合征一例并文獻復習

王麗君 邢玉波?

甲巰咪唑致胰島素自身免疫綜合征一例并文獻復習

王麗君 邢玉波?

胰島素自身免疫綜合征（IAS）臨床罕見，易被誤診，國內外文獻多為個案報道。現將本院收治的1例甲巰咪唑導致的胰島素自身免疫綜合征并結合文獻復習，報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，28歲，因“心悸、消瘦3個月，發現血糖偏低2周”為主訴就診。3個月前患者因心悸、消瘦并伴有突眼及頸部增粗等癥狀于當地醫院就診，查甲狀腺功能提示TT3、TT4、FT3和FT4均明顯偏高，促甲狀腺激素（TSH）明顯偏低，甲狀腺B超提示甲狀腺彌漫性腫大，診斷為“甲狀腺功能亢進癥（Graves病）”，予甲巰咪唑10mg 2次/d治療。用藥后，患者心悸好轉明顯，突眼及頸部增粗無明顯改變。2周前患者出現全身皮膚瘙癢伴皮疹，考慮皮膚過敏于當地醫院住院治療，期間發現空腹血糖明顯偏低，最低2.9mmol/L，夜間有饑餓感及大汗，餐后血糖正常。患者為進一步診治轉來本院，收入院。患者近一年體重減輕約30斤。體格檢查：體溫37.2℃，脈搏79次/ min，血壓139/88mmHg。神志清，精神可，雙手震顫試驗陽性，突眼，雙側甲狀腺Ⅲ°腫大，質軟，未觸及結節，未聞及血管雜音，雙肺呼吸音清，心律齊，未聞及病理性雜音，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無水腫。實驗室檢查及特殊檢查：血常規、尿常規、血生化、腫瘤標志物全套均在正常范圍內；血皮質醇及促腎上腺皮質激素（ACTH）未見異常；TT3 2.86μg/L（0.87～1.78μg/L，括號內為正常值，以下同），TT4 138.53μg/L（60.90～122.30μg/L），FT3 8.12ng/L（2.50～3.90ng/L），FT4 19.26ng/L（6.10～11.20ng/ L），TSH 0.03mIU/L（0.34～5.60mIU/L）；空腹胰島素285.71mIU/L（2.6～24.9mIU/L），空腹C肽9.21ng/ ml（1.1～4.4ng/ml）；促甲狀腺素受體抗體31.96IU/L（0.01～1.75IU/L）；胰島素自身抗體（IAA）陽性，抗胰島細胞抗體陰性，抗谷氨酸脫羥酶抗體陰性；抗核抗體陰性；胰腺增強MRI，垂體MRI，上腹部及雙腎上腺增強CT均未見明顯異常。臨床診斷為IAS、Graves病。治療上停用甲巰咪唑，給予低碳水化合物、高纖維和高蛋白飲食，少食多餐，碘、131放射治療，強的松片10mg 2次/d免疫抑制治療，上述治療后病情顯著好轉，患者未再發生低血糖，病情穩定后予出院。出院后繼續口服強的松治療，并逐漸減量直至停藥。隨訪3個月未有低血糖癥狀出現。

2 討論

IAS是一種罕見疾病，1972年日本的Hirata Y首次報道該病，近50年來隨著個案報道逐漸增加，對該病的認識也逐漸加深。IAS以血液中非外源性胰島素誘導的高濃度免疫活性胰島素和高效價胰島素自身抗體所引起，并以反復發作性、嚴重性低血糖為特征［1］。IAS發病機制尚不明確，目前大多數學者認為主要與遺傳免疫缺陷和藥物誘發相關（主要是含硫基的藥物如甲巰咪唑、硫普羅寧、卡托普利等）［2］。本例患者因甲狀腺功能亢進給予甲巰咪唑治療，出現低血糖癥狀，檢查發現血液中產生IAA。現研究認為［3］，含硫基藥物的硫基能與胰島素雙硫鍵發生相互作用，使內源性胰島素發生變構，觸發免疫反應，產生IAA。但這種變構是可逆的，一旦停用含硫基藥物后，IAA濃度會逐漸降低，低血糖癥狀會自然緩解，這在既往的報告中得到了證實［4-5］。

IAS以反復發作的低血糖為主要臨床特征，需與胰島細胞瘤進行鑒別。兩者的臨床表現類似，均有典型的“Whipple”三聯征，并且胰島素水平均升高。但IAS的胰島素水平升高幅度明顯高于胰島素瘤，一般認為當胰島素水平＞1000mU/L，IAS可能性較大［6］。血清IAA測定則是鑒別診斷的關鍵，胰島細胞瘤患者IAA呈陰性，而IAS者呈陽性［7］。此外B超、CT、MRI等影像學檢查中胰島素瘤患者常有占位表現，IAS者多無。

IAS是一種自限性疾病，預后良好，停用誘發IAS的藥物，給予低碳水化合物、高纖維和高蛋白飲食，少食多餐，多數患者1～3個月后可自行緩解；也有研究發現應用α-糖苷酶抑制劑可抑制葡萄糖吸收，從而減少對胰島素的分泌刺激［8］；對低血糖反復發作者需應用糖皮質激素，其抗免疫作用對控制病情有效；嚴重病例可行血漿置換，胰腺部分切除等治療；對于合并Graves病的治療，多主張行碘、131治療。

盡管IAS罕見，但其引發的低血糖后果嚴重。故在診治低血糖患者時應考慮IAS可能，尤其是正在使用含硫基藥物治療的患者需格外警惕，行胰島素、IAA測定及影像學檢查有助于明確診斷，避免嚴重不良后果的發生。

［1］ 楊曉平,李芳萍．胰島素自身免疫綜合征的診治．中華內分泌代謝雜志,2011,27(10):857-858．

［2］ Uchigata Y,Hirata Y．Insulin autoimmune syndrome(IAS,Hirata disease)．Ann Med Interne(Paris),1999,150(3):245-253．

［3］ Uchigata Y, Hirata Y, Iwamoto Y． Drug-induced insulin autoimmune syndrome． Diabetes Res Clin Pract,2009,83(1):e19-20．

［4］ Wang YL,Yao PW,Zhang XT,et al．Insulin autoimmune syndrome: 73 cases of clinical analysis．Chin Med J(Engl),2015, 128(17):2408-2409．

［5］ 項旻,楊虹,盧學勉．Graves并合并胰島素自身免疫綜合征1例報告．浙江臨床醫學,2007,9(8):1122．

［6］ 林少打,陳仲賢,張漢靈．胰島素自身免疫綜合征．國際內分泌代謝雜志,2006,26(3):149-151．

［7］ 陳敏,莊曉明,竇京濤,等．胰島素自身免疫綜合征的臨床特征比較分析．首都醫科大學學報,2012,33(3):409-413．

［8］ Philippon M,Sejil S,Mugnier M,et al．Use of the continuous glucose monitoring system to treat insulin autoimmune syndrome: quantification of glucose excursions and evaluation of treatment efficacy．Diabet Med,2014,31(7):e20-24．

310014 浙江省人民醫院內分泌科

*通信作者