不明發病時間急性缺血性腦卒中于CTP指導下溶栓治療效果觀察

李強，王洪新(天津醫科大學第四中心臨床學院，天津300140)

不明發病時間急性缺血性腦卒中于CTP指導下溶栓治療效果觀察

李強，王洪新
(天津醫科大學第四中心臨床學院，天津300140)

摘要:目的探討CT灌注成像(CTP)檢查指導治療不明發病時間急性缺血性腦卒中的有效性和安全性。方法選取發病時間不明急性缺血性腦卒中患者，經患者或家屬簽署知情同意書后行CTP檢查，發現存在缺血半暗帶(CTP組)72例，進行重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓治療;同時將發病時間小于4.5 h的80例腦梗死患者作為溶栓對照(對照組)。記錄兩組溶栓前、溶栓后2 h、24 h、14d、30d的NIHSS評分及溶栓后30d的Barthel指數及改良Rankin量表(mRS)評分，監測不良反應;分別檢測兩組溶栓前、溶栓后24 h、14d時血清MMP-9。結果CTP組rt-PA靜脈溶栓后各時間段NIHSS評分與治療前相比均有明顯改善(P均＜0.05)，而對照組NIHSS評分于溶栓后14、30d明顯降低(P＜0.05)。與溶栓前相比，兩組患者mRS評分均顯著改善(P＜0.05)，兩組間mRS評分比較，P﹥0.05;兩組患者Barthel指數均顯著改善(P均＜0.05)，兩組Barthel指數評分比較，P﹥0.05。兩組患者溶栓前、溶栓后24 h血清MMP-9水平比較，P均﹥0.05，14d時CTP組血清MMP-9水平明顯低于對照組(P＜0.05)。兩組溶栓后患者血尿便常規、凝血及肝腎功能檢查結果大致正常，均未發生顱內出血、再閉塞。結論對不明發病時間急性缺血性腦卒中患者，經CTP檢查見缺血半暗帶者應用rt-PA溶栓治療安全有效。

關鍵詞:腦卒中;重組組織型纖溶酶原激活劑;靜脈溶栓;基質金屬蛋白酶9

Efficacy of CTP-based thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with unclear onset time

LI Qiang，WANG Hong-xin
(The Fourth Center Clinical Hospital of Tianjinmedical University，Tianjin 300140，China)

Abstract:Objective To evaluate the efficacy and safety of CT perfusion(CTP)-based thrombolytic therapy in acute ischemic stroke patients with unclear onset time.Methods The acute ischemic stroke patients with unclear onset time were selected.After patients or relatives signed the informed consent，they were scanned by CTP.Seventy-two patients with ischemic penumbra received intravenous thrombolysis of recombinant tissue plasminogen activator(rt-PA)(CTP group)，and at the same time，the cerebral infarction patients whose onset time was within 4.5 h were enrolled as thrombolysis-control group(control group，80 cases).The NIHSS was recorded before，and 2 hours，24 hours，14days and 30days after thrombolytic therapy.The Barthel index(BI)andmodified Rankin scale(mRs)score were recorded before thrombolysis and 30days after thrombolysis.CT was also re-examined 24 h after thrombolysis，and the adverse reactions weremonitored.The level ofmatrixmetalloproteinase 9(MMP-9)wasdetected in the two groups before，24 hours and 14days after thrombolytic therapy.Results NIHSS scores were improved atdifferent time points in the CTP group after the rt-PA intravenous thrombolysis as compared with those before treatment，and significantdifference was observed(all P＜0.05).In contrast，no significant change of the NIHSS score was observed in the control group at 24 hours，and it significantly improved until 14days and 30days after treatment(P＜0.05).No significantdifference was found in the NIHSS score between the CTP group and the control group 24 h after treatment(P﹥0.05).ThemRs score was significantly improved in the two groups as compared with before treatment(P＜0.05)，but there was no significantdifference in themRs score between the two groups(P＞0.05).The Barthel index was significantly improved in the two groups(all P＜0.05)，but

there was no significantdifference in the Barthel index between the two groups(P＞0.05).There was no significantdifference in themMP-9 level before treatment and 24 hours after treatment between the two groups(P﹥0.05).Atday 14，themMP-9 level in the CPT group was significantly lower than that of the control group(P＜0.05).The examinations of blood routine，urine routine and stool routine were normal，and the intracranial hemorrhage and blocking were not seen.Conclusions For unclear-onset acute ischemic stroke patients with ischemic penumbra after CTP examination，the rt-PA intravenous thrombolysis is safe and effective.

Key words:stroke; recombinant tissue plasminogen activator; intravenous thrombolysis;matrixmetalloproteinase 9

多數缺血性腦卒中患者到達醫院時無法確定具體的發病時間，而不符合溶栓指征，喪失從溶栓中獲益的機會。CT灌注成像(CTP)是近年開展的功能影像學檢查技術，通過顯示缺血病灶的范圍、部位和程度，能診斷超急性期腦梗死及其缺血半暗帶?；|金屬蛋白酶9(MMP-9)對細胞外基質有降解作用。病理情況下，MMP-9通過降解層黏連蛋白、纖黏連蛋白及腦血管周圍基底膜主要成分Ⅳ型明膠原破壞腦血管基底膜，增加腦血管基底膜通透性，是引起微循環損傷的主要成分。2013年1月～2015年4月，我們對不明發病時間急性缺血性腦卒中患者通過CTP掃描確定是否存在缺血半暗帶，從而進行溶栓治療，評價其有效性及安全性。

1　資料與方法

1.1臨床資料發病時間不明急性缺血性腦卒中患者72例(CTP組)，經患者或家屬簽署知情同意書后行CTP檢查，存在缺血半暗帶組，符合CTP篩選溶栓標準［1］。另選取發病4.5 h內的急性缺血性卒中患者80例作為溶栓對照組，患者均符合2002 年BNC中國腦血管病臨床指南，符合rt-PA溶栓標準:①年齡18～75歲;②發病時間在4.5 h內;③無昏迷等嚴重意識障礙;④腦CT已排除顱內出血，且無明顯早期腦梗死低密度及大面積腦梗死征象改變;⑤卒中癥狀持續至少30min，治療前無明顯改善;⑥CTP顯示存在缺血半暗帶;⑦無臨床溶栓禁忌證;⑧患者或家屬簽署知情同意書。

1.2 CTP檢查所有入選患者行頭顱CT平掃除外腦出血及明顯責任病灶。碘過敏試驗陰性、患者或家屬簽署知情同意書后行CTP檢查，選定某一層面(通常在大腦前、中、后動脈血管供應的基底節層面)，然后經肘靜脈快速(團注法7～8mL/s)注入50mL碘造影劑，對選定層面進行單層連續掃描，1 層/s，30～40 s，獲得腦觀測區動態時間—密度曲線后，使用灌注CT計算機軟件，得到CTP圖像，采用人工手動方法，選取感興趣區，以中線為鏡面對稱性測量病變區和健側相應區的CBF、CBV、MTT等血流動力學參數值。測量兩側半球CBF比值區分可逆性與不可逆性損傷即快速明確是否存在缺血半暗帶，兩側CBF比值0.2是缺血腦組織存活的最低值，CBF比值＜0.2提示無可逆性缺血半暗帶; CBF比值為0.20～0.35提示有可逆性缺血半暗帶。

1.3治療方法給予重組組織型纖溶酶原激活劑阿替普酶(rt-PA)溶栓治療，劑量為0.9mg/kg，總劑量不超過90mg，其中10%靜脈推注，剩余90%在60min內靜脈緩慢滴入。在rt-PA治療過程中及治療后24 h內嚴密監測生命體征、意識水平、瞳孔、血壓和神經功能缺損評分，并于30d行Barthel指數及mRS評分，如出現頭痛、惡心、嘔吐，血壓高于180/105mmHg，過敏反應，或其他臟器出血征象應立即停止應用rt-PA治療，立刻行CT檢查。溶栓后24 h開始口服腸溶阿司匹林100mg，1次/d，常規給予改善循環、活血化瘀藥物。

1.4觀察指標①血清MMP-9:分別于發病前、14d時抽取患者靜脈血約5mL，室溫下靜置30min，離心10min，吸取上清液，立即置于－70℃冰箱待測。MMP-9采用ELISA法測定，操作嚴格按說明書進行。②NIHSS、mRS、Barthel指數評分:入組患者于溶栓前、溶栓后2 h、24 h、14d、30d分別進行NIHSS評分，溶栓前、溶栓后30d分別進行mRS、Barthel指數評分。③不良反應:記錄患者異?；?、過敏反應、顱內出血、臟器出血、再閉塞情況。

1.5統計學方法采用SPSS13.0軟件包。計量資料以珋x±s表示，組間比較應用單因素方差分析。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組溶栓前后血清MMP-9水平比較結果見表1。

表1　兩組溶栓前后血清MMP-9水平比較(mg/L，)

表1　兩組溶栓前后血清MMP-9水平比較(mg/L，)

注:與同組溶栓前相比，*P＜0.05;與對照組同時點比較，△P＜0.05。

組別　nmMP-9溶栓前　　溶栓24 h　　溶栓14d CTP組　72　124.23±20.14 135.26±21.20 60.15±8.25＊△對照組　80　129.18±25.34 136.17±24.21 70.27±11.62*

2.2兩組溶栓前后NIHSS評分、mRs、Barthel指數

評分比較結果見表2、表3。

表2　兩組溶栓前后NIHSS評分比較(分，)

表2　兩組溶栓前后NIHSS評分比較(分，)

注:與同組溶栓前相比，*P＜0.05。

組別　n　NIHSS 評分溶栓前　溶栓2 h溶栓24 h溶栓14d溶栓30d CTP組　72 13.2±2.6 10.4±3.3*7.2±2.6*5.6±2.2*2.5±1.8*對照組　80 12.8±3.2 11.2±3.5 8.4±2.7 6.2±1.4*3.7±1.5*

表3　兩組溶栓前后mRs、Barthel指數評分比較(分，)

表3　兩組溶栓前后mRs、Barthel指數評分比較(分，)

注:與同組溶栓前相比，*P＜0.05。

觀察指標　nmRs溶栓前　　溶栓30d Barthel 指數溶栓前　　溶栓30d CTP組　72　4.9±0.6 1.7±0.5*　49.0±5.6 85.2±6.3*對照組　80　4.6±0.8 2.1±0.4*　45.4±3.2 83.0±5.4*

2.3不良反應

兩組均無死亡病例，溶栓治療后患者血尿便常規、凝血及肝腎功能檢查結果大致正常，均未發生顱內出血、再閉塞。

3　討論

急性腦梗死致殘率和致死率均較高，目前研究證實溶栓是治療急性腦梗死的安全、有效方法，可使閉塞血管血流恢復以挽救功能尚可恢復的腦組織，即半暗帶組織。部分腦卒中患者由于無目擊者或在睡眠中發病而無法確定其發病的具體時間［2，3］，單純依靠時間窗和CT檢查無法判定諸如側支循環等病理生理狀況［4］。此類患者屬于“不明發病時間腦卒中”。按現行的治療規范，不具備溶栓指征［5，6］，而Barreto等［7］研究發現“醒后腦卒中”患者仍有可能從溶栓治療中獲益。對于該類患者，如何判斷其是否還存在缺血半暗帶或在溶栓時間窗內，并爭取盡早溶栓，以最大程度地挽救梗死區腦組織，是當前的難題;因此以時間窗為指導的溶栓干預模式存在一定局限性。近幾年國內外CT、MRI指導下個體化溶栓治療成為急性缺血性腦卒中研究的熱點［8］，CTP法采用靜脈內團注對比劑引起的腦組織密度變化反映局部血流情況，通過分析時間-密度曲線反映腦組織的灌注狀態，從而顯示出缺血半暗帶，指導個體化溶栓治療，已成為國內外研究的熱點［9］。耿建紅等［10］研究結果顯示，大部分急性腦梗死患者溶栓后腦灌注情況明顯改善，腦缺血半暗帶區rCBF顯著增大，rMTT明顯減小，而梗死核心區的rCBF、rCBV無明顯變化。溶栓后患者神經功能缺損情況得到較快、較好改善，提示CTP在急性腦梗死靜脈溶栓療效評價中有一定應用價值。賈建平等［11］研究通過灌注掃描成像確定梗死灶周圍是否存在缺血半暗帶，從而作出是否溶栓的決策，提出“病理生理窗指導下的溶栓模式”。這種全新的理念彌補了經典的“時間窗指導下的溶栓模式”局限性。CTP通過早期顯示缺血半暗帶，能夠為臨床溶栓治療提供可靠的影像學依據，使溶栓治療的選擇更趨合理，實現治療方案個體化。

MMP-9是基質金屬蛋白酶家族的重要成員之一，MMP-9在動脈粥樣硬化、炎癥反應、腦血管病、惡性腫瘤浸潤等多種疾病的進展過程中扮演重要角色，特別是在血腦屏障破壞過程中有重要作用［12］，對腦梗死病情及預后有預測價值; Vargová等［13］研究表明，MMP-9在腦梗死發生、腦疝形成、繼發性腦水腫及出血轉化等病理過程中起重要作用，在缺血性腦血管病動物模型實驗中表達增高且和血-腦屏障破壞、水腫形成及并發出血密切相關。

本研究CTP組各時間段NIHSS評分、mRS及Barthel指數評分與對照組相比差異無統計學意義，CTP組血清MMP-9水平較對照組明顯降低。推斷溶栓促進了MMP-9的減少，減輕了神經功能缺損，促進了神經功能的恢復。因此，經CTP檢查見缺血半暗帶者應用rt-PA溶栓治療安全有效。

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收稿日期:( 2015-06-01)

通信作者簡介:王洪新(1963-)，男，主任醫師，博士，主要研究方向為腦血管病。E-mail: wanghongxinde@126.com

作者簡介:第一李強(1982-)，男，主治醫師，碩士，主要研究方向為癡呆、頭痛。E-mail: liqiang19820819@163.com

基金項目:天津市衛生計劃生育委員會科技攻關項目(11KG146)。

文章編號:1002-266X(2015)33-0005-03

文獻標志碼:A

中圖分類號:R742

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.33.002