星形膠質細胞對神經元能量代謝的影響

250355　濟南，山東中醫藥大學基礎醫學院[趙海軍　王　媛　韓冰冰]，針推學院(盧　巖)，國際教育學院[王世軍(通信作者)]；齊魯工業大學化學與制藥工程學院(李　燕)

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星形膠質細胞對神經元能量代謝的影響

趙海軍李燕盧巖王媛韓冰冰王世軍

250355濟南，山東中醫藥大學基礎醫學院[趙海軍王媛韓冰冰]，針推學院(盧巖)，國際教育學院[王世軍(通信作者)]；齊魯工業大學化學與制藥工程學院(李燕)

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.020

在神經系統中膠質細胞約占細胞總數的90%，其中星形膠質細胞是其主要的組成部分，其數量約為神經元數量的5倍。過去一直認為大腦中只有神經元具有傳遞和處理信息的功能，而星形膠質細胞只對神經元起營養、支持、保護及絕緣的作用。但近年來的研究發現，星形膠質細胞在調節神經元能量代謝等方面也起到了至關重要的作用，逐漸成為了神經科學研究的熱點[1]。

1星形膠質細胞對神經元葡萄糖代謝的影響

大腦的能量需求非常旺盛，盡管只占體重的2%，腦組織卻消耗了20%的氧氣和25%的葡萄糖。在哺乳動物葡糖糖是腦組織關鍵的能量來源。神經元獲得的葡萄糖有兩個來源：一是從血液循環中直接獲取；另外是從星形膠質細胞獲得的[2]。

超微結構研究顯示，腦實質內所有的毛細血管都被星形膠質細胞的終足包裹，這一結構提示星形膠質細胞是腦攝取血液葡萄糖的最初部位。雖然在生理條件下腦部產生的能量大部分(90%～95%)被神經元所消耗，但是約80%的腦葡萄糖利用發生于星形膠質細胞。

與其他組織中的代謝類似，葡萄糖被葡萄糖轉運體(glucose transporters，GLUTs)攝入腦組織細胞，在毛細血管內皮細胞和星形膠質細胞的終足上表達的GLUT1以及在星形膠質細胞其他部位表達的GLUT2能夠將血液攜帶的葡萄糖轉運至星形膠質細胞中[3-4]。在神經元的細胞膜上表達有GLUT3，經由GLUT1和GLUT2轉運至星形膠質細胞的葡萄糖由GLUT3轉運至神經元，為其能量代謝提供底物。

為了滿足其能量需求，神經元需要保持很高的氧化代謝水平[5]。但研究發現，其糖酵解率與星形膠質細胞相比水平較低。眾所周知，6-磷酸果糖激酶1是糖酵解過程中的關鍵酶，而由6-磷酸果糖激酶2催化生成的2，6-二磷酸果糖是該酶的最強激活劑。Herrero-Mendez A等人的研究表明，由于神經元中存在細胞周期后期促進復合物/周期小體(anaphase-promoting complex/cyclosome, APC/C)，而APC/C與其共激活因子Cdh1共同組成E3泛素連接酶APC/C Cdh1，這導致了神經元中6-磷酸果糖激酶2的泛素化降解和低水平表達，進而導致了其糖酵解水平相對較低[6]。

出現應激時神經元的這種代謝特點并沒有改變，其攝取的葡萄糖并不能優先進入糖酵解途徑，而是優先進入了磷酸戊糖途徑(pentose-phosphate pathway, PPP)[7]。通過PPP代謝，神經元可以獲得還原當量NADPH，提高谷胱甘肽的儲備，從而有利于神經元的抗氧化損傷能力[8]。

顯然，神經元的這種能量代謝特點與其高氧化代謝率的特點相矛盾，其氧化代謝的底物從何而來？實際上在大腦中生成大量的葡萄糖中間代謝產物來參與腦組織的能量代謝。而Pellerin L與Magistretti PJ等人發現，神經元的氧化代謝更傾向于以星形膠質細胞生成的乳酸作為底物[9-10]。

2星形膠質細胞對神經元乳酸利用的影響

研究發現，盡管星形膠質細胞的能量消耗只占到了全腦的5%～15%，但其對葡萄糖的攝取量與其能量的消耗并不成比例[11]。實驗研究顯示，除了可能滿足自身的能量需求外，星形膠質細胞中的葡萄糖分解之后生成大量乳酸并釋放入細胞外[12, 13]。星形膠質細胞具有在有氧條件下代謝葡萄糖生成乳酸的特性，稱為有氧糖酵解。因此，星形膠質細胞在生理水平能夠生成并釋放大量的乳酸，這種作用在腦活動增強時以及某些病理情況下得到加強[14-15]。

由于神經元自身的糖酵解能力較低，其乳酸主要來自于星形膠質細胞，在星形膠質細胞與神經元之間存在星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭(astrocyte-neuron lactate shuttle，ANLS)[16]。另外，在神經元的細胞膜上特異性的表達有單羧酸轉運體2(monocarboxylate transporter2, MCT2)[17]。MCT2負責轉運乳酸進入神經元內及線粒體內。神經元內還存在乳酸脫氫酶1(lactate dehydrogenase1, LDH1)，從而利于神經元中乳酸的利用。由此可見，神經元和星形膠質細胞協同參與了腦能量代謝循環。

以上的腦部能量代謝方式稱之為ANLS假說[16](圖1)。在腦卒中時由于缺血缺氧，腦組織中有大量的乳酸生成[4]。腦缺血過程中葡萄糖通過無氧酵解的方式產生少量ATP；同時丙酮酸經LDH催化還原生成乳酸。腦內能量耗竭的刺激導致胞外谷氨酸濃度升高，星形膠質細胞通過高親和力的轉運體攝取谷氨酸，同時伴隨著Na+的內流，兩者分別激活星形膠質細胞內谷氨酰胺合成酶和Na+，K+-ATP酶。Na+，K+-ATP酶的激活使ATP消耗增多，進一步激活星形膠質細胞內的糖酵解相關酶，導致無氧糖酵解加劇，大量乳酸生成。此過程中攝取1個谷氨酸分子伴隨著3個Na+進入細胞內；酵解1個葡萄糖分子產生2分子ATP，并釋放2分子乳酸[18]。

圖1 星形膠質細胞-神經元乳酸穿梭假說[19]

腦缺血/缺氧后神經元更傾向于利用乳酸而不是葡萄糖。由乳酸形成丙酮酸不需要能量，而且1分子丙酮酸可以產生18個分子的ATP進入三羧酸循環，以啟動和支持腦的有氧代謝[2]。因此，對于腦缺血患者乳酸的生成不僅僅是局部缺氧時的標志，同時也是神經元在缺血/缺氧狀態下能量代謝的重要代償機制。

但也有人認為這一假說并不完全正確[20]。該觀點認為，盡管ANLS假說從提出至今已有20年的歷史，但一直無法在未受損的大腦中找到乳酸穿梭存在的直接證據，且乳酸的細胞來源也不得而知。而相對于基礎研究，來自于臨床的學者則更看重乳酸的酸性效應，即乳酸堆積導致的酸中毒可通過不同的病理生理途徑對神經元造成損傷[21]。

基于模式研究，另外一些學者提出神經元具有與星形膠質細胞相比更高的葡萄糖攝取能力[22-23]。按照這種預測，神經元主要依靠葡萄糖攝取來滿足靜息狀態和活動狀態下的能量需求，而不是依靠從星形膠質細胞攝取乳酸。

3星形膠質細胞糖原對神經元的影響

相對于機體其他部位而言，腦組織中的糖原含量比較少[22]。星形膠質細胞是腦內唯一具有糖原儲備的細胞，其從毛細血管攝取葡萄糖一部分用于有氧酵解，而多余的葡萄糖在星形膠質細胞中以糖原的形式貯存起來。研究顯示，腦內的糖原酵解氧化生成ATP除與谷氨酸的攝取有關外[23]，還與谷氨酸攝取后向谷氨酰胺的轉化有關[24]。星形膠質細胞中的糖原降解酵解形成的丙酮酸要么參與谷氨酸/谷氨酰胺在細胞內的從頭合成外[25]，要么生成乳酸，轉入神經元被氧化分解[26]。如前所述，這為神經元提供葡萄糖外的更多能量底物及還原當量[27](圖2)。

圖2 星形膠質細胞糖原對神經元能量及神經遞質代謝穩態的作用[24]

星形膠質細胞中的糖原不僅在病理生理條件下作為一種能量底物，還與神經元諸如學習行為和記憶的鞏固等功能有關。研究發現，感官刺激和識別記憶等認知需求可以增加星形膠質細胞的數量，且與該細胞內的糖原分解有關[28]。Suh等人對大鼠在空間記憶工作的評估顯示，星形膠質細胞糖原酵解是有選擇性地增加長期而不是短期記憶[29]。腦特異性糖原合成酶基因敲除小鼠的長期記憶形成受損的實驗結果也可顯示星形膠質細胞內糖原對維持神經元功能具有重要意義[30]。

4結束語與展望

隨著對腦組織能量代謝的深入研究，人們逐漸認識到腦缺血時僅保護神經元的療效并不顯著。這種情況下研究星形膠質細胞對神經元代謝的影響則顯得尤為重要。神經元在不同狀態下的能量代謝是值得深入研究的課題，這對于在腦梗死等病理條件下如何更好地保護神經元、最終保護腦功能具有重要的理論意義和臨床價值。

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(2015-01-26收稿)

【中圖分類號】Q954.67 R741

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0382-03

基金項目：國家自然科學基金(No81102652, 81373723, 81303053)；中國博士后科學基金資助項目(No2014M561959)