胰島素樣生長因子-1與頸動脈粥樣硬化的關系

張兆輝　王普之　何國厚

430060　武漢大學人民醫院神經內科

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胰島素樣生長因子-1與頸動脈粥樣硬化的關系

張兆輝王普之何國厚

430060武漢大學人民醫院神經內科

調查發現，由于社會發展水平的相對低下及人口老齡化，腦卒中已經成為我國致死的首要病因[1]，而其中大約70%是缺血性腦卒中，主要病因是動脈粥樣硬化及動脈狹窄背景下的栓子脫落堵塞血管。關于動脈粥樣硬化的機制研究，已經提出很多假說，目前對動脈粥樣硬化的發病機制提出各種假說，包括內皮損傷、炎癥學說，平滑肌突變學說等，越來越多的證據支持動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥疾病[2-4]。Salmon和Daughaday實驗發現GH本身不能直接刺激軟骨生長，而是通過一種“硫酸化因子”起作用[5]，后被證實為IGF-1。IGF-1在人體的生理病理中發揮著重要作用，體外和體內實驗研究發現IGF-1除有明確的促增殖作用外，還有明顯的抗炎及促分化作用[6]。作為一種具有抗炎作用的生長因子，是否影響了具有慢性炎癥表現的動脈粥樣硬化過程，本實驗通過觀察不同危險因素患者頸動脈狹窄程度及IGF-1水平變化，以探討各種危險因子及IGF-1與頸動脈粥樣硬化發生發展的關系。

1對象與方法

1.1研究對象

實驗組選擇2014年8月～2014年12月在湖北醫藥學院附屬太和醫院神經內科住院通過腦動脈造影確診有腦動脈狹窄的患者，對照組選取腦動脈造影未發現頸動脈粥樣硬化及狹窄的健康者。入選標準：所有入選對象均符合(1)無肝腎功能不全；(2)無慢性消耗性疾病及感染性疾病；(3)無惡性腫瘤；(4)無外周血管病；(5)無消化吸收障礙；(6)無房顫、冠心病等；(7)無血液系統疾病等。

1.2方法

1.2.1一般資料記錄對每一位納入人員，詳細記錄性別、年齡、身高、體重、體溫、嗜煙、嗜酒、膳食類型、體育活動、高血壓病史 、糖尿病病史 、高脂血癥病史 、腦血管疾病病史 、服藥史等病史。所有入組人員均行血糖、血漿總膽固醇(TC)、甘油三酷(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、肝腎功能、同型半胱氨酸和hs-CRP等水平檢查。

1.2.2主要試劑IGF-1 ELISA檢測盒(R&D公司)，包括錨定有IGF-1一抗的96孔板、IGF-1二抗、標準品、檢測稀釋液、標準品稀釋液、清洗緩沖液、顯色劑A、顯色劑B、終止液、預處理液A、預處理液B、酶標板。

1.2.3血清IGF-1水平測定采集受試者入院后次日清晨空腹肘靜脈血2 mL，離心后取上層血漿，采用ELISA試劑盒測定血漿IGF-1水平。

1.2.4經股動脈全腦血管造影所有入選人員均進行腦動脈造影，判斷有無頸動脈粥樣硬化、頸動脈狹窄及狹窄程度。依據狹窄程度選取實驗對象(輕度狹窄30%～49%、中度50%～69%、重度70%～99%)。

1.2.5頸動脈血管超聲彩色多普勒檢測縱向掃查，依次觀察頸總動脈、頸內動脈及頸外動脈，測量時避開斑塊形成部位。測量舒張末期后壁腔腔-內膜界面至中-外膜界面的距離(IMT)，取其平均值，并檢測有無動脈狹窄。

1.2.6統計學處理采用SPSS16.0分類變量使用率作為統計量，服從正態分布的計量資料采用均數及標準差描述，率的大小采用卡方檢驗進行假設檢驗，均數采用t檢驗或者方差分析。IGF-1對動脈的作用可以在調節其他變量后使用單變量logistic回歸分析，IGF-1、IMT、動脈狹窄程度及心血管危險因素之間的相互關系可以采用線性相關分析，P<0.05認為差異具有統計學意義。

2結果

實驗共納入22例正常者及65例狹窄患者，狹窄組中輕度、中度各22例，重度患者21例。

2.1一般情況比較正常無狹窄(組)與各狹窄組比較，狹窄組患者年齡、高血壓病患病率、糖尿病患病率、C反應蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸水平明顯高于正常組(P<0.05)，高密度脂蛋白水平低于正常組(P<0.05)。隨著狹窄程度加重，高血壓病患病率、糖尿病患病率、C反應蛋白、同型半胱氨酸水平增高(P<0.05)，低密度脂蛋白未見明顯變化(方差不齊)(表1)。

2.2腦血管造影及頸部血管超聲檢查腦血管造影與頸部血管超聲之間對頸部血管狹窄檢測具有良好一致性。狹窄組IMT高于正常組(P<0.05)，且隨著狹窄程度增大，IMT值逐步增高[(0.83±0.09)、(0.94±0.11)、(1.00±0.11) mm，P<0.05]。

2.3血漿IGF-1水平比較各狹窄組IGF-1水平明顯低于無狹窄組，且隨狹窄程度加重，IGF-1水平逐步降低[(92.31±24.22)、(81.70±40.85)、(57.53±28.10) nm/L，P<0.05]。

2.4相關性分析血漿IGF-1水平與HDL呈正相關(r=0.845,P<0.05)，與血管狹窄程度(r=-0.612,P<0.05)、IMT(r=-0.684,P<0.05)、LDL(r=-0.439,P<0.05)及CRP(r=-0.431,P<0.05) 呈負相關，與年齡(P=0.131)未見明顯關系(圖1～2)。IMT值與年齡(r=0.515,P<0.05)、低密度脂蛋白(r=0.446,P<0.05)、C反應蛋白(r=0.474,P<0.05)、同行半胱氨酸(r=0.446,P<0.05)呈明顯正相關。

表1　不同狹窄程度組的一般情況比較

2.5logistic回歸顯示IGF-1可作為腦血管的一種保護因子。

圖1 IGF-1水平與頸動脈狹窄程度呈負相關(r=0.612,P<0.05)

圖2 IGF-1與IMT呈負相關(r=-0.684,P<0.05)

3討論

現在越來越多的證據表明動脈粥樣硬化是機體的一種慢性炎性疾病，在心血管危險因素的長期作用下引起內皮損傷，啟動了動脈粥樣硬化，引起了心血管事件。研究提示生長激素的促進生長分化的作用是通過一種特異的生長因子起作用的，后證實這種生長因子是IGF-1。IGF-1對機體的生理病理發揮著重要作用，已有研究證實IGF-1水平的異常升高和降低參與一系列病理過程。作為一種生長因子，IGF-1除有明顯的促增殖作用外，還有明顯的抗炎及促分化作用[6]，以及作為心血管疾病的保護因子，具有的抗粥樣硬化作用[7]。IGF-1通過與細胞膜上的IGF-1R結合，激活受體胞內側酪氨酸激酶活性，啟動下游信號通路，從而對細胞功能進行調節[8]。而動脈粥樣硬化是機體的一種異常慢性炎癥疾病，由于IGF-1的特異生理作用，IGF-1水平的高低對動脈損傷程度具有提示作用，我們可以通過觀察血漿IGF-1水平估計血管狀態及推測血漿IGF-1水平的降低可能作為動脈粥樣硬化的病因之一。

本實驗觀察到，(1)體外超聲檢測患者頸動脈與腦動脈造影具有良好的一致性，且IMT隨著狹窄程度的加重逐步增大。同樣狹窄組血壓、低密度脂蛋白、C反應蛋白、同型半胱氨酸等心血管危險因子水平明顯高于正常組。不同年齡組患者，年齡越大，IMT越大，狹窄程度越重。上述危險因子與IMT也存在明顯正相關；(2)與對照組比較狹窄組IGF-1水平減低，且隨著狹窄程度加重，IGF-1水平逐漸減低，并且上述心血管危險因素，如年齡、血壓、低密度脂蛋白、C反應蛋白與血清IGF-1水平明顯負相關；(3)IMT值正常患者IGF-1水平明顯高于IMT增高者， IGF-1水平越高，IMT越小，IGF-1與IMT呈明顯負相關。本實驗主要驗證在不同的心血管危險因素作用下動脈粥樣硬化不斷進展，危險因素越多，粥樣硬化、狹窄程度越重，同時觀察到IGF-1與心血管危險因素及IMT及血管狹窄的相關關系，提示了IGF-1對動脈粥樣硬化的保護作用，隨著IGF-1水平降低，動脈粥樣硬化發生率上升，狹窄加重。

作為一種具有促增殖及促進分化作用的生長因子，關于IGF-1對動脈的保護作用，其中的一種推測是IGF-1可能促進外周血存在的各種干細胞增殖與分化，替換受損的血管內皮，并通過旁分泌途徑促進已有內皮細胞的損傷修復，保護受損內皮，阻止炎癥的進一步發展。然而關于IGF-1的保護作用機制，需要進一步研究，以更好的了解動脈粥樣硬化機制，對預防及治療腦卒中提供幫助。

參考文獻

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2Goldschmidt-Clermont PJ, Seo DM, Wang L, et al. Inflammation, stem cells and atherosclerosis genetics. Curr Opin Mol Ther,2010,12(6):712-723.

3Libby P, Ridker PM, Hansson GK. Progress and challenges in translatingthe biology of atherosclerosis. Nature，2011，473(7347):317-325.

4Ross R. Atherosclerosis-an inflammatory disease. N Engl J Med，1999，340(24):115-126.

5Salmon WD, Daughaday WH. A hormonally controlled serum factor which stimulates sulfate in corporation by cartilage in vitro. J Lab Clin Med,1957,49(3):825-836.

6Arnqvist HJ. The role of IGF-system in vascular insulin resistance. Horm Metab Res， 2008，40(9):588-592.

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8Tosca L, Ram'e C, Chabrolle C, et al. Metformin decreases IGF1-induced cell proliferation and protein synthesis through AMP-activated protein kinase in cultured bovinegranulosa cells. Reproduction, 2010,139(2): 409-418.

(2015-04-23收稿)

【摘要】目的探討胰島素樣生長因子-1與頸動脈粥樣硬化的相關關系。方法依據腦動脈造影表現選取不同狹窄程度患者共65例及無狹窄者22例，狹窄組患者中輕中度各22例，重度狹窄23例，收集臨床資料及實驗室、頸部血管超聲檢查表現，采用ELISA測量患者血漿胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平。比較不同狹窄組IMT、IGF-1及各種心血管危險因素的水平。結果與無狹窄組比較，狹窄組患者頸動脈IMT厚度明顯增加，IGF-1水平明顯減低，心血管危險因素水平增高。IGF-1與IMT呈明顯負相關。Logistic回歸提示IGF-1作為心血管的一種保護因子。結論IGF-1水平與頸動脈粥樣硬化狹窄有關，IGF-1作為血管的一種保護因子，可作為一種提示腦血管狀況的指標。

【關鍵詞】胰島素樣生長因子-1動脈粥樣硬化頸動脈內-中膜厚度

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.004

The relationship between the level of IGF-1 and carotid artery atherosclerosisZhangZhaohui,WangPuzhi,HeGuohou.DepartmentofNeurology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060

【Abstract】ObjectiveTo investigate the relationship between IGF-1 and atherosclerosis. Methods65 varying degrees stenosis and 22 non-stenosis patients were selected according to the cerebral angiography. Among the stenosis patients，there were 22 in the mild and medium group, and 21 in the severe group. The clinical data, experimental findings and carotid artery ultrasound through external examination of each patient were collected. Comparing the level of IGF-1 and IMT and some cardiovascular risk factors among the different stenosis and non-stenosis group. At the same time performing the correlation analysis. ResultsThe value of IGF-1 is lower and IMT is higher in the stenosis group compared to the non-stenosis group. As the degree of stenosis sharpens, the above index changes gradually. IGF-1 has negative correlation with IMT and logistic regression displays IGF-1 may be a protecting factor of cardiovascular system. ConclusionsIGF-1 has obvious inverse correlation with carotid atherosclerosis and stenosis, It may be a useful indicator of cerebral vascular as a protecting factor of vessel.

【Key words】IGF-1AtherosclerosisIMT

【中圖分類號】R543.5

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0332-03