抗GABABR腦炎一例臨床分析

吳　憂　徐　彬?

抗GABABR腦炎一例臨床分析

吳憂徐彬?

邊緣性腦炎（LE）指可累及海馬、杏仁核、島葉及扣帶回皮質(zhì)等邊緣結(jié)構(gòu)，臨床表現(xiàn)以近記憶缺失、精神行為異常和癲癇發(fā)作為特點(diǎn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。γ-氨基丁酸B 型受體（GABABR）抗體相關(guān)LE則是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種自身抗體介導(dǎo)性LE，也被一些學(xué)者稱為抗GABABR腦炎，其與N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）、α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體（AMPAR）等神經(jīng)元表面抗原抗體相關(guān)性LE亦被統(tǒng)稱為“新型邊緣性腦炎”，近年來(lái)逐漸被認(rèn)識(shí)和關(guān)注。目前抗GABABR腦炎的病例國(guó)內(nèi)外報(bào)道較少，現(xiàn)將本院收治的一例較為典型的抗GABABR腦炎病例報(bào)道如下。

1　臨床資料

患者，男，56歲，因“咳嗽伴發(fā)熱1周”于2014年11月13日以“肺癌？肺炎”收住呼吸內(nèi)科，2014年11月17日患者出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作性意識(shí)喪失，四肢抽搐，牙關(guān)緊閉，口吐白沫，持續(xù)1～2min/次，并出現(xiàn)明顯狂躁，不認(rèn)識(shí)家屬，考慮“顱內(nèi)感染？繼發(fā)性癲癇”轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科繼續(xù)治療。入科時(shí)體格檢查不配合，易激惹，反應(yīng)遲鈍，自知力、定向力、記憶力、理解力、計(jì)算力均明顯下降，頸抵抗，雙側(cè)巴氏征陰性。入科后給予抗癲癇、抗感染、降顱壓、控制精神癥狀等治療，患者仍反復(fù)癲癇發(fā)作，精神癥狀明顯，狂躁不安，有攻擊行為。輔助檢查：全身麻醉下行腰椎穿刺術(shù)，腦脊液清亮，壓力250mm水柱，常規(guī)、生化、培養(yǎng)、結(jié)核菌涂片、墨汁染色等檢查均正常，腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè)：抗GABABR抗體IgG強(qiáng)陽(yáng)性。血清抗GABABR抗體IgG陽(yáng)性。頭顱MRI增強(qiáng)示右側(cè)半卵圓中心、額葉少許缺血灶。腦電圖示中度異常，未見癲癇樣電活動(dòng)。胸部CT增強(qiáng)示胸椎右前緣占位，右肺下葉來(lái)源惡性可能？右心膈角區(qū)、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)腫大。此患者給予甲強(qiáng)龍針沖擊治療后精神癥狀改善，治療15d未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作，狂躁不安明顯好轉(zhuǎn)，定向力、記憶力、計(jì)算力仍下降。患者家屬拒絕使用丙種免疫球蛋白及肺部穿刺活檢，轉(zhuǎn)回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院。囑繼續(xù)口服甲潑尼龍片，并逐漸減量。1個(gè)月后隨訪，患者仍反應(yīng)遲鈍，但可簡(jiǎn)單交流，能認(rèn)識(shí)熟悉的人。2個(gè)月后隨訪，患者生活簡(jiǎn)單自理，記憶力仍下降。

2　討論

抗GABABR腦炎最早被Lancaster等［1］發(fā)現(xiàn)，其發(fā)病無(wú)性別差異，大多數(shù)患者表現(xiàn)為典型的LE癥狀，早期主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，且癲癇為其臨床特征，常為頑固性癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)，也可出現(xiàn)記憶障礙、精神癥狀和行為異常［1-2］。國(guó)內(nèi)報(bào)道的2例患者癥狀與此一致［3］。少數(shù)患者可表現(xiàn)為眩暈、共濟(jì)失調(diào)等其它癥狀［4-6］。本例報(bào)道患者早期表現(xiàn)為反復(fù)癲癇發(fā)作，抗癲癇藥物治療效果不佳，且逐漸出現(xiàn)精神癥狀、行為異常、認(rèn)知障礙，與以往報(bào)道的典型抗GABABR腦炎一致。本例患者狂躁不安的精神癥狀尤其突出，攻擊行為明顯，這在其它的LE患者中少見，作者推測(cè)突出的興奮性精神癥狀可能是抗GABABR腦炎的一個(gè)臨床特征，但需更多的病例資料予以證實(shí)。

抗GABABR腦炎常合并腫瘤，且多為小細(xì)胞肺癌［1，6-8］。有報(bào)道GABABR抗體是小細(xì)胞肺癌相關(guān)LE中最常出現(xiàn)的抗體［8，9］。Kim等［6］認(rèn)為記憶障礙、癲癇和小細(xì)胞肺癌是其臨床三聯(lián)征。最近Su等［7］也報(bào)道一例診斷抗GABABR腦炎的小細(xì)胞肺癌患者。本例患者雖然其肺部腫瘤是否為小細(xì)胞肺癌未能得到病理學(xué)證實(shí)，但多次胸部CT增強(qiáng)提示肺部惡性腫瘤可能性大，其癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)可支持肺癌臨床診斷。

GABABR抗體陽(yáng)性是抗GABABR腦炎診斷的必要條件，需同時(shí)檢測(cè)腦脊液和血清中的抗體［1］。腦脊液壓力、常規(guī)、生化等指標(biāo)多為正常，部分患者頭部MRI可表現(xiàn)為顳葉、海馬、杏仁核異常高信號(hào)，也可正常，腦電圖可見顳葉癲癇活動(dòng)，也可無(wú)明顯改變［1，3，6-7］。本例患者腦脊液GABABR抗體IgG強(qiáng)陽(yáng)性，血清GABABR抗體IgG陽(yáng)性，是診斷的重要依據(jù)。

抗GABABR腦炎的發(fā)病與GABABR抗體的出現(xiàn)相關(guān)。突觸可塑性是記憶、學(xué)習(xí)、認(rèn)知相關(guān)神經(jīng)元的重要特征，而可塑性取決于離子通道和突觸受體，包括興奮性谷氨酸NMDAR、AMPAR和抑制性GABABR［1］。GABABR在腦和脊髓內(nèi)廣泛分布，海馬、丘腦和小腦分布水平最高［10-11］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，GABABR藥理學(xué)［12］或基因?qū)W［13］改變均可導(dǎo)致類似LE表現(xiàn)，包括癲癇發(fā)作、記憶缺失、焦慮增加以及情緒失調(diào)。因此，GABABR與抗體結(jié)合導(dǎo)致受體功能受損，從而損害記憶、學(xué)習(xí)、認(rèn)知功能等［14］，被認(rèn)為是患者出現(xiàn)LE癥狀的原因。人工培養(yǎng)的活性海馬神經(jīng)元對(duì)這些抗體的強(qiáng)烈反應(yīng)及患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)表明其與NMDAR抗體一樣具有直接的致病作用［15］。但GABABR抗體具體的發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

既往報(bào)道［1，4-8］表明免疫治療抗GABABR腦炎的效果良好，本例患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)與文獻(xiàn)報(bào)道一致，采用激素沖擊治療后逐漸減量，癲癇及精神癥狀明顯改善，僅遺留部分認(rèn)知功能障礙的后遺癥。雖然抗GABABR腦炎可能會(huì)對(duì)患者造成永久性的神經(jīng)功能損害，但目前的臨床報(bào)道提示此病是一種可治性疾病且免疫治療有效，因此提高對(duì)此病的認(rèn)識(shí)，從而能根據(jù)其臨床特征盡早考慮到此病診斷并給予早期治療非常重要。

［1］ Lancaster E， Lai M， Peng X，et al.Antibodies to the GABA（B）receptor in limbic encephalitis with seizures: case series and characterisation of the antigen. Lancet Neurol，2010，9（1）:67-76.

［2］ Moscato EH， Jain A， Peng X， et al. Mechanisms underlying autoimmune synaptic encephalitis leading to disorders of memory，behavior and cognition: insights from molecular，cellular and synaptic studies. Eur J Neurosci，2010，32（2）: 298-309.

［3］ 高燕，郝清波，葛云浩，等.抗GABA（ B） 受體腦炎2 例臨床報(bào)告.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2014，31（12）:1127-1128.

［4］ Mundiyanapurath S， Jarius S， Probst C， et al. GABA-B-receptor antibodies in paraneoplastic brainstem encephalitis. J Neuroimmunol， 2013，259（1-2）:88-91.

［5］ H?ftberger R， Titulaer MJ， Sabater L，et al. Encephalitis and GABAB receptor antibodies: novel findings in a new case series of 20 patients. Neurology，2013，81（17）:1500-1506.

［6］ Kim TJ， Lee ST， Shin JW， et al.Clinical manifestations and outcomes of the treatment of patients with GABAB encephalitis.J Neuroimmunol，2014，70（1-2）:45-50.

［7］ Su M， Xu D， Tian R.18F-FDG PET/CT and MRI Findings in a Patient With Anti-GABAB Receptor Encephalitis.Clin Nucl Med， 2015，40（6）:515-517.

［8］ Boronat A， Sabater L， Saiz A，et al.GABA（B） receptor antibodies in limbic encephalitis and anti-GAD-associated neurologic disorders. Neurology，2011，76（9）:795-800.

［9］ Yu YE， Wen L， Silva J， et al. Lgi1 null mutant mice exhibit myoclonic seizures and CA1 neuronal hyperexcitability. Hum Mol Genet，2010， 19（9）:1702-1711.

［10］ Bettler B， Kaupmann K， Mosbacher J， Gassmann M. Molecular structure and physiological functions of GABA（B） receptors. Physiol Rev， 2004，84（3）:835-867.

［11］ Emson PC. GABA（B） receptors: structure and function. Prog Brain Res， 2007，160:43-57.

［12］ Enna SJ， Bowery NG. GABA（B） receptor alterations as indicators of physiological and pharmacological function. Biochem Pharmacol，2004，68（8）:1541-1548.

［13］ Schuler V， Luscher C， Blanchet C， et al. Epilepsy， hyperalgesia，impaired memory， and loss of pre and postsynaptic GABA（B）responses in mice lacking GABA（B（1）） . Neuron，2001，31（1）:47-58.

［14］ Ulrich D，Bettler B. GABA （ B） receptors: synaptic functions and mechanisms of diversity.Curr Opin Neurobiol，2007，17（3）: 298-303.

［15］ Hughes EG， Peng X， Gleichman AJ， et al. Cellular and synaptic mechanisms of anti-NMDA receptor encephalitis. J Neurosci，2010， 30（17）:5866-5875.

310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科