康復醫學臨床科研安慰劑設置問題
——國際安慰劑討論會簡要報道

2016-01-15 10:53:38向艷平譯編章鑫校廖維靖譚維溢教授審修

中國康復 2016年1期

向艷平譯編，章鑫校，廖維靖、譚維溢教授審修

一個學科的發展與壯大，需要一些高質量的科學論文，尤其是隨機對照的臨床科研資料。物理醫學與康復醫學(physical and rehabilitation medicine，PRM)專業尤其如此。而在PRM專業領域進行嚴格的雙盲隨機對照研究(randomized clinical trials，RCT)，確實也存在許多困難。2009年2月12日～14日在巴西圣保羅召開了一個國際安慰劑專題討論會，會議召集了PRM專業臨床研究人員及安慰劑和臨床研究方法學方面的專家，就PRM領域隨機對照臨床試驗的現狀、問題及解決方案進行了探討。雖然此次會議已時隔幾年時間，但其對康復臨床研究仍具有極重要的實際意義，現由《中國康復》編輯部將會議內容整理出來，用以提醒廣大同行在科研中，重視設立安慰劑組的必要性。

1 PRM領域安慰劑對照臨床研究的現狀

會議統計了在(1999～2008年)里PRM領域的RCT數量，總共有8680個，相較于過去10年(1989～1998)增長了3743個。盡管PRM專業的RCT明顯增長，但是仍然有大量的問題阻滯了這一領域內高質量研究的發展。在PRM領域的研究中，對照干預方法常伴隨非特異性的生理學效應，患者的期望值可能嚴重影響干預結果，而且也可能出現非安慰劑效應，特別是在患者和治療者不是雙盲的情況下。然而在PRM領域，安慰劑組或假干預組的設置并不容易實現。比如在檢測下肢假肢或足下垂矯形器的功能，又如水療的研究，很難設計出一個合理的安慰劑對照組。

2 PRM臨床試驗中安慰劑應用面臨的挑戰

會議列舉了10個重要的挑戰，在此歸納為以下3個方面：

2.1 由于PRM專業本身的特殊性與局限性引發的問題 ①康復療法缺乏標準化：很多運動訓練，如牽伸、力量訓練、耐力訓練，都沒有標準的使用規范，在臨床實施過程中會因患者能動性或操作者技術不同而存在很大差異，從而更難以設計一個標準的安慰劑療法。②假干預儀器：PRM專業的特殊性在于許多治療方法需要依靠儀器設備來進行。一個理想的假干預儀器應該有與真儀器一樣的外觀，并能引起與真儀器類似的感覺刺激。然而，研制有效的假干預儀器并不容易，需要工程學的進一步發展；而且，假刺激儀相對于安慰劑藥物會產生更大的安慰劑效應。③充分盲法：很多康復療法都不可能實現真正的盲法(如腦卒中患者的作業治療)；而且結果評估的主觀性(如慢性疼痛的評估較為常用)會使得安慰劑效應更加明顯。④微小效應：PRM干預方法引起的進步往往比較慢，而且非常細微，臨床研究需要較大的樣本量或者觀察時間跨度較大才能證明其有效性，但這也會大大提高研究成本。而且長期使研究對象暴露于安慰劑環境下還會涉及到倫理學問題。⑤倫理學問題：臨床均勢原則要求臨床研究必須基于一個誠實的原始假設，即被觀察的兩種治療方法的療效是無差別的，但這實際上是很難做到的。另外，盡管所有的臨床試驗研究都要求使用知情同意書，但是在某些情況下患者并沒有真正理解安慰劑的概念，某些臨床試驗中研究對象的參與可能存在一定的強制性。

2.2 治療師導致的異質性 ①治療師或醫師的技術高低差異直接影響研究結果。②由于缺少臨床研究培訓，很多PRM專業人士臨床研究知識不足，對某些方法的應用不夠合理。③患者與治療師之間的關系及互動程度與否會直接影響安慰劑效應的大小。

2.3 來自于患者個人方面的異質性患者個人的信念、既往史和積極性會使得對康復治療療效的期望值差別較大，從而影響安慰劑效應大小。

3 針灸療法及下背痛的治療研究中安慰劑的設置問題

會議列舉了2個案例來詳細說明PRM領域安慰劑的設置問題。一是針灸，針灸方面的研究已有很多，但其在臨床上的治療機制仍不很明了，而設置安慰劑對照也是困難重重。安慰劑針刺方法可能誘發超出安慰劑作用以外的生理作用。同樣的，錯位的針刺方法也會引發顯著的生理效應，而這些很難從針灸本身帶來的效應中剝離開來；而且尋求針灸治療的患者往往對其療效期望值較高，使安慰劑效應增加；另外，針灸的療效好壞很大程度上取決于醫師的技術水平以及醫患之間的關系，種種可變因素使得設置對照更加困難。另外一個案例是下背痛(low back pain,LBP)。有大量LBP試驗在評估中未充分使用盲法；此外，在部分試驗中，安慰劑干預是有實際療效的治療方法。再如，當使用如低強度激光等非藥物療法時，由于缺乏對這些療法作用機制的了解，安慰劑對照很難設置。此外，有的干預措施如認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)或運動療法，設置安慰劑對照時會面臨其他困難，因為安慰劑與試驗組干預方法需要具有相同特征性的作用元件。此外，LBP的評估指標都較為主觀(如疼痛、功能評估)，安慰劑效應大小與安慰劑方法本身以及患者對治療的期望值都有很大的關系。

4 安慰劑的設置機制

會議簡述了PRM安慰劑的機制，主要有三種機制，包括認知神經學說、條件反射學說和受試者期望效應。認知神經學理論認為，邊緣系統的改變(與情緒和情感處理相關)可能伴隨神經元活動的廣泛改變，從而可能誘發激素水平(通過神經內分泌調節)和免疫系統(通過交感神經和副交感神經系統調節)的改變。因此，對治療期望值的變化可能誘導神經活動改變，從而引起生物學變化。條件反射學說顯示，利用條件反射引起大腦可塑性變化的一個結果，類似于學習誘發效應的機制。受試者期望效應認為，患者的信念和期望值對安慰劑的生物效應極為重要，在PRM領域尤其需要仔細考慮這點因素。

5 在PRM臨床試驗中提高隨機對照試驗質量的建議

會議總結了5點建議：①加深對安慰劑的理解：學者可以著力于研究安慰劑效應的生物學機制；或者進行一些研究，找到安慰劑反應的預測方法；另外，還可以研究不同安慰劑的安慰劑效應大小。這樣才能更好地設置安慰劑干預。②對研究對象群體的選擇：PRM專業大量的疾病都處于慢性期，各項功能進展緩慢，需要用一些靈敏的檢測手段及評估方法才能捕捉到一些細微的進步。還有，研究納入的患者應該盡可能選擇那些未做過此種治療的人群，從而避免患者產生安慰劑高期望值。③有針對性地解決PRM干預方法的特殊性問題：為了避免由研究人員與受試對象之間的關系親密程度產生的安慰劑效應，建議可以由計算機(如通過視頻游戲)給出指令，或使用標準化的其他工具。同時，可以控制每個階段的干預時間、數量和強度，統一干預實施者、干預場所、實驗中各種提示、患者接受的宣教材料和其它信息、獎勵或補償，從而減少安慰劑效應。建議盡量研究單一成分的干預措施，而不是多因素。當必須研究多學科綜合康復治療措施時，可以考慮這些替代方法：a.當安慰劑和真正的干預是類似的時候，將等待治療患者列為另一個對照組；b.在設置安慰劑組很困難的情況下可以考慮虛擬現實技術，這樣也可以盡量避免治療人員與患者的互動，c.還可以使用結構等價方式，即試驗組和安慰劑組治療過程中醫患互動程度相似，尤其適用于心理學試驗。對于假干預設備研發面臨的挑戰，建議與工程師和企業進行合作，進一步研發出有效和可靠的假干預設備。對于設置注射技術的對照所面臨的挑戰，建議研究設計應充分考慮兩個變量的比較(藥物和注射技術)。最后，盡可能選取客觀評價指標而不是主觀評估方法去作為研究的評估指標，比如疼痛，可以采用神經影像學方法和腦電圖來識別大腦活動信號。④倫理學考慮：必須尊重患者特定的文化信念。在進行隨機分組前，應了解每個患者的文化背景及信念，避免出現信念偏倚。另外，不能因科研的需要損害患者的利益，研究者還必須考慮倫理學上的均勢原則。⑤方法學的考量：在PRM試驗中建立有效的盲法很重要，但較難實施，建議在試驗的過程中及結束時評估盲法的有效性。為了設計合理的安慰劑RCT，研究人員必須要有扎實的臨床研究方法學基礎，有必要進行適當的培訓和學習以更好地開展臨床試驗。