LCZ696治療心力衰竭有效性與安全性meta分析

賀玉琴，劉永銘，閆芳芳

(1.蘭州大學第一臨床醫學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫院 老年心血管科，甘肅 蘭州 730000)

心力衰竭是各種心臟結構或功能性疾病導致心室充盈和(或)射血功能受損，心排血量不能滿足機體組織代謝需要，以肺循環和(或)體循環淤血，器官、組織血液灌注不足為臨床表現的一組綜合征，主要表現為呼吸困難、體力活動受限和體液潴留。其發病機制有：心室重塑、交感神經興奮性增強、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)激活等。

心力衰竭為各種心血管疾病的嚴重和終末階段[1]，隨著人口老齡化的加劇，其發病率及病死率在全球范圍內均呈升高趨勢，是當今重要的心血管病之一，也是臨床醫生面臨的一大挑戰。目前的治療包括藥物及非藥物兩個方面，藥物治療有利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、地高辛等，非藥物治療包括CRT、ICD等[2]。LCZ696(沙庫巴曲纈沙坦)是首個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，它是ARB類藥物纈沙坦(AT1)和腦啡肽酶抑制劑前體藥AHU377按物質的量1∶1結合的復合制劑[3]，前者阻斷RAAS，后者抑制腦啡肽酶，減少利鈉肽、緩激肽、腎上腺髓質素等內源性血管活性肽的降解，兩條通路均能夠產生對抗神經內分泌過度激活導致的血管收縮、水鈉潴留和適應性重構等病理生理學改變的作用，從而治療心力衰竭[4]。近年來，針對LCZ696治療心力衰竭的研究陸續發表[5]，PARADIGM-HF等[4]臨床試驗表明LCZ696在降低心力衰竭患者死亡率和住院率方面優于ACEI/ARB。本研究通過對已發表的LCZ696治療心力衰竭的RCTs試驗結果進行分析和評價，從而進一步證明其療效和安全性。

1 資料與方法

1.1資料來源 通過檢索Cochrane library、PubmedWeb of science、CNKI、VIP、萬方數據庫等方式獲取2009-2019年發表的有關LCZ696治療心力衰竭的文獻643篇，根據納入排除標準進行文獻篩選，最終有6篇文獻入選meta分析[4，6-10]。

1.2納入標準 ①隨機對照試驗；②研究對象大于100例；③內容涉及LCZ696(沙庫巴曲纈沙坦鈉/ARNI/ Entresto/諾新妥)治療心力衰竭；④至少報告兩項擬定的結局指標。

1.3排除標準 ①觀察性研究；②動物研究，③其他新型藥物干預的研究；④文獻應用的結局指標無法提取或計算獲得；⑤數據重復發表。

1.4質量控制 由2名研究人員分別進行文獻篩選，嚴格按照納入排除標準確定入選研究后進行核對，當對于某一研究有異議時，咨詢第3位研究人員意見，最終確定入選研究，文獻篩選流程圖見圖1。2名研究人員共同提取各個納入研究的資本資料(第一作者、發表年份、研究方法、研究對象、樣本量、平均年齡、療程)及結局指標(心超指標、死亡率、因心力衰竭再住院率、癥狀性低血壓、腎功能損傷率、高血鉀、血管性水腫發生率)。采用Cochrane干預措施系統評價手冊5.1.0版中的偏倚風險評估工具對納入研究進行質量評價，質量評估結果見圖2。

1.5統計方法 所有結局指標采用RevMan 5.3軟件進行數據分析統計，根據異質性檢驗結果確定效應模型，I2≥50%提示異質性較大，選擇隨機效應模型(RE)；I2≤50%提示異質性在可接受范圍內，選擇固定效應模型(FE)。連續性變量指標采用加權均數差(WMD)合并，二分類變量指標采用RR進行合并，當P<0.05時，認為各個結局指標的變化差異有統計學意義。對于異質性指標進行亞組分析，得出異質性來源，使用敏感性分析(逐篇排除法)評估單個研究對整體結果的影響。

2 結 果

2.1納入文獻的基本特征 通過文獻篩選總共納入6篇RCTs研究，包括5篇英文文獻，1篇中文文獻，共有14 967例患者被納入，其中治療組7 476例，對照組7491例，文章基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本特征

注：①LVEF(左心室射血分數)；②LAVI(左心房容積指數)；③E/e'(舒張早期二尖瓣最大充盈速度與舒張早期二尖瓣環最大速度比值)；④8月KCCQ(生活質量量表)臨床評分；⑤死亡率；⑥因心力衰竭再住院率；⑦癥狀性低血壓；⑧腎功能損傷；⑨高血鉀；⑩血管性水腫

2.2連續型指標

2.2.1LCZ696對于LVEF的影響 納入研究中3項報道了LVEF，試驗組共442例，對照組共449例，檢測異質性較高[I2=83%，P=0.003]，選擇隨機效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組LVEF比較差異無統計學意義[WMD=0.03，95%CI(-2.09，2.16)，P=0.98]，表明LCZ696對于心力衰竭患者EF無明顯改善作用，見圖3。

2.2.2LCZ696對于LAVI的影響 納入研究中2項報道了LAVI，試驗組共380例，對照組共385例，檢測異質性低[I2=0%，P=0.78]，選擇固定效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組的LAVI小于ACEI /ARB組[WMD=-2.18，95%CI(-3.63，-0.74)，P=0.003]，表明LCZ696治療后患者LAVI改善更明顯，見圖4。

2.2.3LCZ696對于E/e'的影響 納入研究中2項報道了E/e'，試驗組共380例，對照組共385例，檢測異質性低[I2=32%，P=0.23]，選擇固定效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組的E/e'小于ACEI/ARB組[WMD=-1.01，95%CI(-1.89，-0.12)，P=0.03]，表明LCZ696治療后患者E/e'改善更明顯，見圖5。

圖4 LCZ696治療組與對照組LAVI的meta分析森林圖

圖5 LCZ696治療組與對照組E/e'的meta分析森林圖

2.2.4LCZ696對于8個月內KCCQ臨床總分評分變化的影響 納入研究中2項報道了KCCQ，試驗組共6 594例，對照組共6 601例，檢測異質性高[I2=100%，P<0.01]，選擇隨機效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較8個月內KCCQ臨床總分評分變化差異有統計學意義[WMD=1.32，95%CI(0.69，1.95)，P<0.01]，表明與依那普利和纈沙坦比較，LCZ696對于心力衰竭患者生活質量改善更明顯，見圖6。

圖6 LCZ696治療組與對照組8個月內KCCQ臨床總分評分變化的meta分析森林圖

2.3二分類指標

2.3.1LCZ696對于病死率的影響 納入研究中5項報道了病死率，試驗組共1073/7245，對照組1206/7258，檢測異質性低[I2=0%，P=0.56]，選擇固定效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較總病死率減低[RR=0.89，95%CI(0.83，0.96)，P=0.003]，表明LCZ696治療后患者病死率下降更明顯，見圖7。

圖7 LCZ696治療組與對照組相比病死率的meta分析森林圖

2.3.2LCZ696對于因心力衰竭再住院率的影響 納入研究中4項報道了因心力衰竭再住院率，試驗組共1279/7096，對照組1545/7106，檢測異質性較低[I2=47%，P=0.13]，選擇固定效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較因心力衰竭再住院率下降[RR=0.83，95%CI(0.78，0.88)，P<0.01]，表明LCZ696治療后患者再住院率下降更明顯，見圖8。

圖8 LCZ696治療組與對照組相比因心力衰竭再住院率的meta分析森林圖

2.3.3LCZ696對于癥狀性低血壓發生率的影響 納入研究中5項報道了癥狀性低血壓，試驗組共1063/7245，對照組729/7258，檢測異質性低[I2=0%，P=0.42]，選擇固定效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組較ACEI /ARB組發生癥狀性低血壓的概率明顯增加[RR=1.46，95%CI(1.34，1.60)，P<0.01]，表明LCZ696治療增加了心力衰竭患者癥狀性低血壓發生的風險，見圖9。

圖9 LCZ696治療組與對照組相比癥狀性低血壓發生率的meta分析森林圖

2.3.4LCZ696對于腎功能的影響 納入研究中4項報道了腎功能損傷發生率，試驗組共190/7183，對照組244/7194，檢測異質性較高[I2=53%，P=0.13]，選擇隨機效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較對腎功能的影響差異無統計學意義[RR=0.75，95%CI(0.55，1.02)，P=0.06]，表明LCZ696治療心力衰竭并不增加腎功能損傷風險，見圖10。

2.3.5LCZ696對于血鉀的影響 納入研究中5項報道了腎功能損傷發生率，試驗組共1065/7245，對照組1145/7258，檢測異質性較低[I2=48%，P=0.12]，選擇固定效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較對血鉀的影響差異無統計學意義[RR=0.93，95%CI(0.86，1.01)，P=0.07]，表明LCZ696治療心力衰竭并不增加高血鉀風險，見圖11。

2.3.6LCZ696對于血管性水腫發生率的影響 納入研究中4項報道了血管性水腫發生率，試驗組共34/7096，對照組20/7106，檢測異質性較高[I2=68%，P=0.04]，選擇隨機效應模型。Meta分析顯示，LCZ696組與ACEI /ARB組比較對血管性水腫發生率的影響差異無統計學意義[RR=1.43，95%CI(0.41，4.98)，P=0.57]，表明LCZ696治療心力衰竭并不增加血管性水腫風險，見圖12。

2.4亞組分析 對于腎功能損傷發生率、血管性水腫發生率進行亞組分析及敏感性分析，結果表明，LVEF、對照組用藥方案不同及隨訪時間可能是異質性來源，敏感性較高，分析的結果穩健性較低，見圖13～15、表2。

圖13 腎功能損傷發生率亞組分析的meta分析森林圖(對照組用藥方案分組)

圖14 腎功能損傷發生率亞組分析的meta分析森林圖(LVEF分組)

圖15 血管性水腫發生率亞組分析的meta分析森林圖(隨訪時間分組)

表2 敏感性分析數據列表

3 討 論

心力衰竭已經成為重要心血管疾病之一，發病率極高，目前臨床治療方案“金三角(ACEI/ARB+β-受體阻滯劑+醛固酮受體拮抗劑)”已得到普遍應用。LCZ696作為第一個血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑，其在心臟方面的作用受到臨床醫生的廣泛關注。2017年《美國心臟病學會心力衰竭指南》[11-12]、 2018年《中華醫學會心血管病學分會心力衰竭指南》[2]推薦用LCZ696替代ACEI/ARB治療可耐受的射血分數減低心力衰竭(HFrEF)患者，以進一步減少心力衰竭的病死率，但對于射血分數保留心力衰竭(HFpEF)的作用指南尚未說明。PARAGON-HF研究[6]表明LCZ696可以顯著改善HFpEF患者的預后，我們的meta分析較Wang等[13-17]的比較，納入了最新發表的高質量研究進行數據合并分析，進一步說明LCZ696對于心力衰竭的療效及安全性，從而為臨床醫生用藥提供更多依據。

本meta分析共納入6篇RCTs研究，其中高質量文獻5篇，1篇質量相對較低，合并結果得出LCZ696與依那普利及纈沙坦比較，其左心房結構功能改善更明顯，病死率及再住院率下降更為顯著，然而存在更高的低血壓發生率。對于存在異質性的結局指標進行敏感性分析提示，我們的數據穩健性低，這可能與納入文獻的樣本量、研究對象等相關[18]，我們納入了更多的射血分數減低、依那普利作為對照組的研究，這本身可能會導致結果出現偏倚。為此，進一步對于腎功能損傷、血管性水腫結局指標進行亞組分析顯示，射血分數、隨訪時間、對照組用藥的不同是影響異質性的因素。由于目前對于LCZ696治療心力衰竭的大型臨床試驗較少，且存在結局指標的缺失，因此我們納入的研究相對較少，無法再進一步分組分析。

我們的研究與真實世界的研究一致[19-20]，均證明LCZ696有顯著降低心力衰竭患者心血管死亡和再住院風險、改善臨床療效的作用，雖然癥狀性低血壓發生較ACEI和ARB類藥物多見，但因此停藥的報道并沒有增加。目前LCZ696對于HFrEF的療效已經得到肯定，但對于HFpEF的治療價值仍存在爭議，我們的研究雖然證實LCZ696對于HFpEF存在益處，但僅納入兩項RCTs，且這兩項RCTs對照組治療方案較其他組也有所不同，因此需要更多的數據來支持這一結果。

限制及不足：①我們的研究納入總共6篇研究，納入數量相對較少，對于發表偏倚未進行分析，且僅納入了已經發表的研究，對于正在進行或未發表的研究未納入，不排除發表偏倚導致陽性結果增加。②我們納入的研究對象大多為成人慢性心力衰竭，其中急性心力衰竭研究僅納入1篇，對于兒童心力衰竭的研究 目前已發表的有1篇未被納入[21]，我們的結果并不能說明LCZ696對于兒童心力衰竭的療效及安全性，未來對于兒童心力衰竭及急性心力衰竭療效需要更多大型試驗數據的研究。

綜上所述，LCZ696可以改善心力衰竭患者的病死率和再住院率，但是對于兒童心力衰竭和急性心力衰竭的療效及安全性需要更多RCTs研究支持。