基因改造，讓白血病有治了？

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增強免疫細胞戰斗力

白血病又被稱作血癌，也就是血液和骨髓的癌癥。急性淋巴細胞白血病是兒童最常患的白血病。正常的骨髓會制造成熟的血細胞，而急性淋巴細胞白血病患者的骨髓因為被癌細胞抑制，只能制造不成熟的血細胞，而且發展迅速。治療一般會用化療、放療來殺死患者體內的癌細胞，然后再用干細胞移植來幫助患者重新建立健康的造血系統。不過，化療和放療會大規模殺死健康細胞，干細胞移植會帶來嚴重的排異反應。

現在白血病的治療又有新的方向——基因治療。具體來說，是改變T細胞的基因。T細胞是一種重要的免疫細胞，它們在我們的身體里不停巡邏，其表面的蛋白質受體就像探測器，一旦發現異常細胞，例如被感染的細胞或者癌化的細胞時就會將它們殺死。可以說，T細胞是我們身體對抗癌癥的先鋒戰士。然而，癌細胞十分狡猾，它們會通過進化來躲開T細胞。例如，T細胞表面有一種名為PD1的受體，其作用就像是一個開關，一旦被觸碰就會讓T細胞停止下來，本來是為了預防T細胞過激的反應。進化了的癌細胞會去觸碰這個開關，讓想要掃清它們的T細胞變得緩慢或者停止下來。有了這種能力的癌細胞十分危險。

如果能夠避免T細胞被“關掉”，那么免疫系統的戰斗力無疑能夠得到提升，可以殺死更多進化了的癌細胞。現在有一種新興藥物——PD1抑制劑，就能避免T細胞被關閉。聯合其他治療方法，這種藥物已經在癌癥治療中顯示出了不錯的效果，包括白血病。

修改T細胞的基因

在增強T細胞能力這方面，除了抑制PD1受體，另一種令人激動的方法是，通過修改T細胞的基因，使其能夠更好地找到和殺死癌細胞。癌細胞表面的蛋白與正常的細胞有區別，T細胞通過基因改造，其表面的受體如同針對癌細胞表面的蛋白定制的一樣，這種被改造的受體叫嵌合抗原受體（CARs）。受體就如同探測器，那么嵌合抗原受體就是癌細胞的專屬探測器。關于嵌合抗原受體的研究從20世紀80年代就開始了，但從前幾年才開始人類臨床試驗，并且展現出了驚人的結果。

在一次諾華制藥公司贊助的CARs T細胞的臨床試驗中，一名1歲的女孩兒Layla獲得了很好的療效。傳統的治療方法對Layla都失敗了，實驗性的CARs T細胞療法挽救了她的生命。在治療中，醫生本來需要先將T細胞移出患者體外，然后用基因技術將其改造為CARs T細胞，最后再放回患者體內。不過，由于Layla太小了，而且病得很重，醫生無法從她體內獲取足夠多的T細胞用于基因改造，所以只能使用捐贈者的T細胞。由于排異反應，當捐贈者的T細胞進入到Layla體內后，會將她自身的細胞當作入侵物來攻擊。因此，在治療Layla的時候，除了需要修改T細胞的CAR基因，還要修改其他基因讓T細胞不會攻擊Layla的正常細胞。

不斷完善基因治療

以往的基因治療只能添加基因，而現在修改基因的技術提供了更多的可能性。經過基因改造后的CARs T細胞能夠治療很多疾病。為了讓更多的人獲益，研究者們還在不斷地改進這種療法。首先，如果使用捐贈者的T細胞，那就必須解決排異反應的問題。雖然T細胞經過基因修改不會攻擊患者的其他細胞，但是患者的免疫系統卻會攻擊外來的T細胞。還好的是，Layla之前接受的傳統治療方法已經讓她的免疫系統停止了工作。對于其他患者，有什么辦法可以不用事先摧毀他們的免疫系統嗎？

美國賓夕法尼亞大學的研究團隊就利用CRISPR基因編輯技術關閉了患者的一個基因，讓他的免疫系統不會將捐贈者的T細胞視作入侵者，降低了捐贈者的T細胞受到攻擊的幾率。

賓夕法尼亞大學的研究團隊還關閉了CARs T細胞上的PD1受體基因。也就是說，CARs T細胞上的“開關”被拿掉了，這樣一來癌細胞也就無法把CARs T細胞關掉了。這種更加優越的CARs T細胞已經在治療小鼠的白血病實驗中取得了成功。有可能在未來的幾年內，這種治療方法就可以運用于臨床。當然，這種療法并非完美無缺。例如，修改基因時很有可能“誤傷”到其他不需要修改的基因，這有可能造成其他細胞癌變。還有，癌細胞可能會往別的方向進化，例如消除表面會被T細胞識別的蛋白質，這樣CARs T細胞就無能為力了。而最大的問題是，CARs T細胞有沒有可能對付實體腫瘤。在目前的實驗中，CARs T細胞還無法單獨消除實體腫瘤，只能作為其他治療的輔助方法使用。