急性缺血性卒中靜脈應用阿替普酶納入及排除標準的科學聲明（第三部分）美國心臟協會/美國卒中協會致醫療衛生專業人員的聲明

譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

4 癥狀迅速改善

原來的美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）的處方信息（prescribing information，PI）并不建議對癥狀迅速改善的卒中患者進行溶栓治療，強調其在這種情況下的安全性和療效尚未得到準確評估。然而，最近更新的FDA指南已經取消了這一警示。2013年美國心臟協會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協會（American Stroke Association，ASA）指南建議，急性缺血性卒中若存在可測定的神經功能障礙，即應被視為符合靜脈阿替普酶治療的入組標準。此外，指南將卒中癥狀迅速改善（明確的自發改善）列為一項相對排除標準。該指南認為可以考慮對癥狀迅速改善的卒中患者進行靜脈阿替普酶治療，但應在潛在風險與預期獲益之間做出權衡（Ⅱa級推薦；C級證據）。

癥狀迅速改善是急性缺血性腦卒中患者被排除于靜脈阿替普酶治療的最常見原因之一，但也是一項經常被誤解的排除標準。2項國家神經疾病和卒中研究所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗的原始方案排除了癥狀迅速改善的患者是為了避免使短暫性腦缺血發作患者接受不必要的治療。因此，研究者排除了那些癥狀有顯著改善，或根據其判斷，癥狀改善至不會導致嚴重殘疾的患者；但他們并未排除那些癥狀只有輕中度改善的患者。

臨床癥狀的快速改善有許多病理生理學解釋，同時這種改變是動態的。通常情況下，這種改善都是不完全的，而且一旦進入停滯期，則會遺留致殘性缺陷。基線美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分為10～15分的患者，即使癥狀改善也無法完全緩解，并常常導致殘障。自發性改善之后，往往因持續的動脈閉塞或者局部再通后的再閉塞而導致病情惡化，直至恢復到基線的嚴重程度。累及腦橋的腔隙性卒中患者常會發生病情波動，并隨后出現功能進展性惡化。許多初始病情改善的卒中患者最終都會遺留殘疾。在因癥狀輕微或迅速改善而未接受阿替普酶治療的患者中，早期臨床癥狀改善是功能惡化的一項危險因素。

“復核急性溶栓入組標準（The Re-Examining Acute Eligibility for Thrombolysis，TREAT）”專家組最近詳細檢查了溶栓治療的排除標準，并為治療醫師提供了指導建議（表12）。專家組一致認為，除非存在其他禁忌證，當中重度卒中患者的病情無法改善至非致殘狀態時，均應對其進行靜脈阿替普酶治療。專家組進一步強調，不應因為監測病情好轉而拖延治療時間至超出準備和實施靜脈溶栓的時間窗。

表12 專家組共識：卒中癥狀迅速改善的定義及此情況下應排除于靜脈應用阿替普酶治療的臨床范圍

4.1 癥狀迅速改善：建議

（1）若中重度缺血性卒中患者出現早期癥狀改善，但仍遺留中度損害且經檢查者判斷存在致殘風險，對其進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；A級證據）。

（2）因自癥狀出現至接受治療的時間對結局有顯著影響，不推薦為了監測癥狀是否有改善而延遲靜脈阿替普酶治療的時間（Ⅲ級推薦；C級證據）。

5 癥狀出現后的時間

根據FDA的說明，僅當在卒中癥狀出現后3 h內就診時才可啟用溶栓治療，同時需要通過計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或其他對出血敏感的影像學診斷排除顱內出血。

5.1 根據2013年AHA/ASA指南做出的建議

（1）推薦對經選擇的于缺血性卒中癥狀發生后3 h內就診的患者給予靜脈阿替普酶治療（0.9 mg/kg；最大劑量90 mg）（Ⅰ級推薦；A級證據）。醫生應根據表10和表11所列標準（以2項NINDS試驗所使用的標準為模型）判斷患者是否符合使用條件。

（2）對于符合靜脈應用阿替普酶條件的患者，因治療獲益具有時間依賴性，應盡快啟用溶栓治療開始就診至開始治療（給予團注的時間）的時間應控制在60 min內（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（3）推薦對符合條件的于卒中發生后3～4.5 h就診的患者給予靜脈阿替普酶治療（0.9 mg/kg；最大劑量，90 mg）（Ⅰ級推薦，B級證據）。在這一時間段接受治療的患者入組標準與3 h內相似，但同時需要沒有以下排除標準：年齡＞80歲；服用口服抗凝血劑（oral anticoagulants，OAC），無論其國際標準化比值（international normalized ratio，INR）如何；NIHSS基線評分＞25分；影像學證實缺血性損傷累及超過1/3的大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）供血區；既往有卒中病史合并糖尿病。

卒中癥狀出現的時間是靜脈阿替普酶治療的最重要排除標準，也是患者不滿足治療標準的最常見原因。治療醫師能夠獲得準確的發作時間是極其重要的，因為患者家屬經常會將癥狀出現的時間與患者被發現的時間相混淆。詢問家屬患者最后一次處于正常或健康基線狀態的時間，往往會幫助確定病史。可以參見導言部分對人群中這種排除條件發生率的完整描述，也可參見AHA/ASA指南的急性缺血性卒中早期管理部分中對癥狀發生時間相關爭議的完整描述。原始NINDS試驗的研究中選擇了這樣一個嚴格的時間窗，其科學原理來自于嚙齒類和靈長類動物的缺血性卒中模型。研究者發現，在清醒的靈長類動物模型中，與MCA閉塞后15～30 min相比，MCA閉塞2～3 h可導致更大范圍的永久性梗死。

在2項NINDS試驗完成后的數年中，多項研究均證實了治療時間的重要性以及選擇3 h時間窗是十分恰當的。很顯然，溶栓治療開始越早，患者獲得良好預后的概率越大。多項匯總聯合分析正在進行中。最近的一項meta分析共納入了來自12項不同隨機臨床試驗的7012例患者，均在臨床癥狀出現后6 h內接受了溶栓治療。總體而言，治療可帶來顯著獲益，但癥狀出現后3 h內接受治療的患者其療效更為顯著[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分0～2，40.7%vs31.7%；比值比（odds ratio，OR）1.53；95%可信區間（confidence interval，CI）1.26～1.86；P＜0.0001]。

由于每位患者的側支循環不盡相同，且每位患者發生永久性缺血的閾值也各有不同，確定每一個體從癥狀開始到接受治療的允許時間，其最理想的方式是評估每一患者的組織活力或缺血半暗帶。應用包括磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）灌注/彌散不匹配、CT灌注和攝氧率在內的多模式影像技術進行半暗帶成像，極具希望可以建立一種“組織時間窗”，而不是對所有患者使用同一種標準時間窗。這已經超出了本聲明所回顧的有關多模式成像在溶栓治療中應用的文獻范圍。然而，到目前為止，尚無證據明確證實這些技術在隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）中可有效地篩選那些需要接受溶栓治療的缺陷血性卒中患者，相反，其可能顯著地延誤治療時間。因此，我們仍須通過患者或家屬獲得其最后一次處于正常或健康基線狀態的時間，并且只有在卒中癥狀出現后4.5 h內進行靜脈溶栓治療，我們才有信心認為這可能是有效的。請參閱下面章節中關于醒后卒中的更多數據。

5.2 擴大時間窗

在歐洲進行的ECASSⅢ試驗，納入了3～4.5 h進行的溶栓治療，但附加了4項排除標準：患者年齡＞80歲；NIHSS評分＞25分；既往有卒中病史合并糖尿病；口服抗凝血劑（請參閱下方有關擴大時間窗內排除標準的原理說明）。ECASS Ⅲ試驗得出的OR值顯示為整體結局良好（OR1.28；95%CI1.00～1.65）。這一關鍵性試驗使AHA/ASA急性卒中管理指南進行了重新修訂，現在建議將溶栓時間窗擴大至4.5 h，前提是沒有其他排除條件。然而，在回顧了這一試驗結果及阿替普酶生產商的未發表數據后，FDA并未批準適應證的改變。急性卒中管理指南的撰寫組建議：為了進行指南更新，AHA/ASA撰寫組的領導人員要求并獲得了由美國制造商（Genentech公司）提供的FDA回復有關決定的部分內容。AHA/ASA做出B級推薦所需的證據程度要低于做出A級推薦，而A級推薦的證據水平更接近于FDA準許所需的證據級別。在本綜述的基礎之上，撰寫組的領導人員認為現有的B級推薦是合理的。

5.3 癥狀出現后的時間：推薦建議

（1）按照經典的入組標準，符合靜脈阿替普酶治療的患者其末次看上去正常至接受治療的時間應＜3 h（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（2）若患者符合年齡＜80歲，無既往卒中病史合并糖尿病，NIHSS評分＜25分，未服用任何OAC，且影像學可見的缺血損傷未超過MCA的1/3供血區，推薦其可在3～4.5 h時間窗內接受靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦，B級證據）。

（3）應在上述時間窗內盡早開始治療，因為治療時間與結局密切相關（Ⅰ級推薦；A級證據）。

（4）對于符合靜脈阿替普酶治療標準并在0～4.5 h時間窗的患者，不推薦為了在治療前獲得其缺血半暗帶成像而顯著延誤溶栓治療（Ⅲ級推薦；C級證據）。