早期神經功能改善對缺血性卒中患者靜脈溶栓預后的預測作用

楊寓玲，廖曉凌，王春娟，趙性泉，王春雪，劉麗萍，王安心，王擁軍，王伊龍，曹亦賓

現階段隨機臨床研究結果表明，早期靜脈注射重組組織纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）溶栓是治療急性缺血性卒中最有效的方法之一[1-2]。但是，靜脈溶栓治療并不是對所有患者均有效，這種療法失敗的原因多與未能使早期閉塞的血管再通有關，特別是大血管閉塞，包括頸內動脈（internal carotid artery，ICA）閉塞和大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）近端閉塞等[3]。除靜脈溶栓外，動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓等，均被證明是提高血管再通率，改善患者預后的有效方法。因此，早期識別靜脈溶栓的效果及預后將有助于使靜脈溶栓未受益的患者盡快選擇其他有效的治療方式，提高患者的再通率，改善患者的預后。許多研究提示，早期神經功能改善（very early neurologic improvement，ENI）可能對患者靜脈溶栓的預后具有預測作用[4-5]，基于美國國立衛生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分的ENI評估不僅操作簡單，而且能在靜脈溶栓早期對溶栓的預后進行識別。因此，近年來一直備受臨床醫生的關注。本研究通過回顧性分析完成溶栓前及溶栓后2 h及24 h NIHSS評分的缺血性卒中患者，探究基于NIHSS評分的早期神經功能改善對患者溶栓后3個月結局的預測作用。

1 對象與方法

1.1 研究人群 本研究的入選患者來自于中國急性缺血性卒中溶栓監測登記研究（Thrombolysis Implementation and Monitoring of Acute Ischemic Stroke in China，TIMS-China）。TIMS-China是一項前瞻性、多中心、急性缺血性卒中靜脈溶栓的監測登記研究[6]，自2007年5月開始至2012年4月截止，本研究共登記了全國67家分中心的1440例rt-PA靜脈溶栓患者。這些患者均在溶栓前完成了實驗室化驗、頭部影像檢查及NIHSS評分，并記錄了患者溶栓后2 h的血壓及NIHSS評分，24～36 h的總膽固醇水平，低密度脂蛋白水平，血壓，NIHSS評分，頭顱影像特征及癥狀性顱內出血情況，7 d、21 d、90 d隨訪的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分，Barthel指數（Barthel Index，BI），NIHSS評分，再通率和死亡率等指標。該研究的臨床信息評估人員均經過NIHSS評分和mRS評分專業培訓。在本研究中，本課題組從中選取所有進行了溶栓前NIHSS評分，以及溶栓后2 h和24 h NIHSS評分且完成3個月隨訪的急性缺血性卒中患者，分析基于NIHSS評分的早期神經功能改善對患者3個月結局的預測作用。

1.2 早期神經功能改善的定義 在本研究中，將早期神經功能改善定義為溶栓后2 h NIHSS評分減少≥5分或NIHSS評分等于0分，以及溶栓后24 h NIHSS評分減少≥8分或NIHSS評分等于0分[4，7]。

1.3 安全性及有效性結局評價 本研究中主要安全性結局指標為溶栓后24～36 h的癥狀性顱內出血（symptomatic intracranial hemorrhage，SICH）情況及溶栓后90 d患者的死亡率。SICH采用歐洲卒中溶栓安全監測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）標準[8]，定義為rt-PA溶栓后24～36 h頭顱影像提示腦實質Ⅱ型血腫（血腫＞1/3梗死面積伴明顯占位效應），且伴有NIHSS評分較基線或基線至溶栓后24～36 h期間的最低NIHSS評分增加≥4分，或出血導致患者死亡；主要有效性結局指標為溶栓后90 d的mRS評分，功能結局預后良好定義為mRS 0～1分[9]。

1.4 統計分析 所有統計學分析均采用SPSS 13.0統計軟件。計量資料采用或者中位數（四分位數間距）表示，計數資料以例數（百分數）表示，對計量資料采用t檢驗，對分類資料間的比較采用χ2檢驗。各組安全性及有效性結局比較的比值比（odds ratio，OR）及其95%可信區間（confidence interval，CI）和校正的OR值及其95%CI采用單因素和多因素Logistic回歸分析模型，所有單因素分析中具有顯著性差異的變量被納入到多因素回歸分析模型中計算校正的OR值。差異有顯著性定義為雙側P＜0.05。

2 結果

2.1 一般資料及基線特征 TIMS研究中登記的1440例患者中，312例溶栓時間窗超過4.5 h，28例缺少NIHSS評分，最終本研究共入組1100例患者，溶栓后2 h早期神經功能改善的患者共310（28.18%）例，溶栓后24 h早期神經功能改善的患者共272（24.73%）例。2 h ENI組與非ENI組患者的基線特征比較：2 h ENI組具有較低的溶栓前空腹血糖值（7.13±2.21vs7.90±3.26，P=0.001）及較短的發病至溶栓給藥時間（157.24±49.30vs173.29±46.53，P＜0.0001），但該組患者具有較高的溶栓前NIHSS評分（12vs10，P＜0.0001）、溶栓前24 h抗血小板治療比例（17.10%vs12.53%，P=0.048）、近期吸煙史（40.97%vs32.03%，P=0.005）和既往吸煙史（46.13%vs37.97%，P=0.013）比例，其他基線變量：包括性別、年齡、既往生活自理情況、心房顫動病史、糖尿病史、基線血壓、rt-PA給藥劑量等，差異均無顯著性（表1）。

24 h ENI組與非ENI組患者的基線特征比較：類似地，24 h ENI組同樣具有較低的溶栓前空腹血糖值（7.20±2.14vs7.84±3.25，P=0.028）、較短的發病至溶栓給藥時間（156.23±48.22vs172.89±47.04，P＜0.0001）以及較高的溶栓前NIHSS評分（13vs10，P＜0.0001），另外，ENI組患者還具有較高的國際標準化比值（international normalized ratio，INR）（1.04±0.24vs1.01±0.12，P=0.002）和短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）病史比例（13.24%vs7.97%，P=0.009），較低的溶栓前收縮壓值（145.86±21.05vs148.59±20.92，P=0.027）。其他基線特征差異均無顯著性（表1）。

2.2 ENI組與非ENI組患者的有效性和安全性結局比較 在多因素Logistic回歸分析模型中，調整了年齡、心房顫動病史、基線血糖水平、基線NIHSS評分水平及其他相關變量后發現，無論是溶栓后2 h還是溶栓后24 h，ENI組患者與非-ENI組患者相比，均具有更好的3個月良好功能結局（2 h：OR3.772；95%CI2.676～5.316，P＜0.001；24 h：OR16.392；95%CI10.370～25.912，P＜0.001）以及更低的死亡率（2 h：OR0.504；95%CI0.268～0.950，P=0.034；24 h：OR0.149；95%CI0.061～0.366，P＜0.001），同時，其出血風險（2 h：OR1.979；95%CI0.621～6.301，P=0.248；24 h：OR-；95%CI-，P=0.928；）均未增加（表2，表3）。

表1 早期神經功能改善組與非早期神經功能改善組基線情況比較

表2 溶栓后2 h早期神經功能改善組與非早期神經功能改善組有效性及安全性結局指標比較

表3 溶栓后24 h早期神經功能改善組與非早期神經功能改善組有效性及安全性結局指標比較

3 討論

本研究顯示，在ENI組與非ENI組基線資料相似的情況下，ENI組患者具有更加良好的3個月功能預后及更低的死亡率，且癥狀性顱內出血風險未增加。這與國際上同類研究顯示了相似的結果。在美國國立神經疾病及卒中研究院（National Institute of Neurological Diseases and Stroke，NINDS）的研究中發現，溶栓后24 h NIHSS評分減少≥5分將使靜脈rt-PA溶栓的急性缺血性卒中患者3個月預后顯著改善[10]。一項加拿大的單中心試驗也表明，溶栓后24 h NIHSS評分減少≥8分或NIHSS評分等于0或1分與3個月良好功能結局（mRS評分0～1分）獨立相關[7]。

急性缺血性卒中靜脈溶栓治療的基本理論基礎是溶解血栓，恢復動脈血流，挽救缺血半暗帶[11]，所以從理論上分析，靜脈rt-PA治療的最佳適應證應該是：存在血栓所致的血管閉塞，且仍有可挽救的缺血半暗帶。rt-PA靜脈溶栓是急性缺血性卒中患者早期最有效的藥物治療方式，與動脈溶栓或血管內介入治療相比，靜脈溶栓操作簡單，時間延誤較短；但是靜脈溶栓對閉塞血管的開通率又通常被認為要明顯低于血管內治療。所以，對于采用靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者，在溶栓早期識別其對溶栓的反應性、血管再通情況及其溶栓預后，對靜脈rt-PA不理想的患者及時選擇其他更加積極的血管開通方式（如血管內介入治療）十分重要。在許多臨床研究中提示，早期神經功能改善可能是溶栓預后良好的一個標志，因為其可能與閉塞的血管再通相關。國內外許多臨床研究顯示，接受靜脈溶栓的急性缺血性卒中患者血管再通后的第一個24 h內均觀察到顯著的早期神經改善[12-13]。Yeo[14]和Christou等[15]的研究也發現，早期神經功能改善與早期的血管再通相關。在之前的研究中，人們認為磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）和經顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）是提示溶栓后血管再通的良好方式。Kimura等[16]報道，MRA顯示的溶栓后1 h血管再通與良好結局密切相關。TCD檢查中提示的閉塞血管再通也被證實與神經功能恢復和溶栓良好預后密切相關[17-18]。與這些臨床試驗相比，本研究中基于NIHSS評分的ENI，操作簡便、花費低、可重復性強。其可作為MRA或TCD等影像學檢查的補充，該指標僅依靠NIHSS評分的評定，對于那些能提供靜脈溶栓治療但不便于復查神經影像的醫院尤為實用。由于其操作的簡便性及易獲得性，它能在溶栓早期幫助臨床醫生篩選出靜脈溶栓療效不佳、具有進一步血管內介入治療指征的缺血性卒中患者。

本研究結果提示臨床醫生，在臨床實踐工作中，對于溶栓早期神經功能改善的患者，靜脈溶栓的效果較好，沒有必要一定追求動脈開通，以及血管內治療風險較高的卒中患者，如動脈路徑較差、不穩定斑塊較多或腎功能不良，栓塞風險較大的患者等，可以采用靜脈溶栓治療。并且由于動脈介入治療團隊需要經過血管造影的訓練，而掌握該技術的醫生較少，在一些二級醫院動脈溶栓開展不普遍的情況下，可以首先考慮靜脈溶栓治療。而對于溶栓后早期神經功能沒有改善的患者，則提示溶栓后血管開通可能性比較低，效果不佳，可以進一步考慮選擇血管內介入治療方式。

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