術(shù)后吡柔比星膀胱熱灌注治療對(duì)預(yù)防淺表性膀胱癌復(fù)發(fā)的療效探討

彭業(yè)平　馮振華　黃強(qiáng)　邱光進(jìn)

【摘要】 目的 探討吡柔比星（THP）膀胱熱灌注治療對(duì)預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效。方法 86例初發(fā)性淺表性膀胱腫瘤患者， 隨機(jī)分成實(shí)驗(yàn)組（44例）和對(duì)照組（42例）， 行經(jīng)尿道膀胱腫瘤汽化電切術(shù)（TUR-Bt）治療， 實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用BR-TRG-1型體腔循環(huán)熱灌注治療儀（HIVEC）進(jìn)行THP膀胱熱灌注治療， 對(duì)照組行THP常規(guī)膀胱灌注治療。定期復(fù)查膀胱鏡檢查及超聲， 對(duì)比兩組患者復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組1年和2年復(fù)發(fā)率分別為6.82%（3/44）和11.36%（5/44）， 對(duì)照組1年和2年復(fù)發(fā)率分別為11.90%（5/42）和21.43%（9/42）， 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 在防治淺表性膀胱癌術(shù)后近期復(fù)發(fā)中， 術(shù)后THP膀胱熱灌注療效優(yōu)于常規(guī)膀胱灌注， 臨床可積極采用。

【關(guān)鍵詞】 淺表性膀胱癌；吡柔比星；膀胱熱灌注治療

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.01.133

膀胱腫瘤以尿路上皮癌為主， 臨床上治療淺表性膀胱癌最常用的方法是TUR-Bt， 術(shù)后膀胱灌注治療[1， 2]。正常人體細(xì)胞耐受溫度為47. 0℃左右， 而溫度達(dá)到43.0 ℃左右腫瘤細(xì)胞就開始死亡[3]， 熱灌注療法是利用高熱能增加抗癌藥物的療效。本院對(duì)86例淺表性膀胱癌患者行TUR-Bt治療， 術(shù)后行THP膀胱熱灌注治療及常規(guī)膀胱灌注治療， 隨訪比較兩組復(fù)發(fā)率， 現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2010年5月～2012年12月本院膀胱腫瘤患者86例， 男46例， 女40例， 年齡42～86歲， 平均年齡65.1歲， 均為初發(fā)性淺表性膀胱腫瘤。術(shù)前都要完善盆腔MRI、B超、尿路造影（IVU）等檢查。先行膀胱鏡檢查， 腫瘤直徑0.5～2.1 cm， 鉗取標(biāo)本行病理學(xué)檢查， 確診為尿路上皮癌， 結(jié)合國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）及世界衛(wèi)生組織（WHO）分期和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)， 實(shí)驗(yàn)組臨床分期：Ta期24例， T1期20例；病理分級(jí)：C1級(jí)23例， C2級(jí)21例；對(duì)照組臨床分期：Ta期23例， T1期19例；病理分級(jí)：C1級(jí)10例， C2級(jí)32例。手術(shù)方式全部為 TUR-Bt。兩組患者性別、年齡、臨床分期、病理分級(jí)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治療方法 患者TUR-Bt術(shù)中無(wú)膀胱穿孔， 術(shù)后無(wú)明顯血尿， 當(dāng)天行THP膀胱熱灌注治療或常規(guī)膀胱灌注治療[2]， 第1次灌注為術(shù)后1周拔除尿管時(shí)， 先1次/周， 共8次， 隨后1次/月， 共8次。

灌注方法：實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)尿道留置F18三腔二囊導(dǎo)尿管， 注水固定尿管， 尿管一側(cè)腔連接經(jīng)體腔熱灌注治療儀加熱THP治療專用管道的灌注管；從尿管直腔流出的THP回流入體腔熱灌注治療儀， 形成循環(huán)系統(tǒng)， 儲(chǔ)液袋內(nèi)溶有40 mg THP的無(wú)菌葡萄糖注射液600 ml， 保持溫度為45℃， 膀胱灌注速度約150 ml/min， 使加熱的THP藥物在膀胱內(nèi)恒溫、循環(huán)熱灌注治療， 溫度差<1℃， 時(shí)間約60 min。 對(duì)照組患者常規(guī)留置F14導(dǎo)氣囊尿管， 將溶有40 mg THP的無(wú)菌葡萄糖注射液50 ml注入， 拔除尿管， 膀胱內(nèi)停留約60 min排出體外。

1. 3 隨訪 患者TUR-Bt術(shù)后第1年內(nèi)每個(gè)月返院復(fù)診， 灌注后2～3 d復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能， 每3個(gè)月返院行膀胱鏡檢查及超聲檢查， TUR-Bt術(shù)后第2年內(nèi)每6個(gè)月返院行膀胱鏡檢查及超聲檢查， 對(duì)疑似膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的需行IVU及膀胱MRI等檢查。對(duì)出現(xiàn)不明原因肉眼血尿的患者， 即應(yīng)回院復(fù)查、治療。隨訪時(shí)間18.1～26.5個(gè)月， 平均隨訪22.3個(gè)月， 觀察兩組患者的復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)情況。

1. 4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ x-±s）表示， 采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 兩組復(fù)發(fā)率比較 實(shí)驗(yàn)組患者腫瘤復(fù)發(fā)5例， 總復(fù)發(fā)率11.36%， 1年和2年復(fù)發(fā)率分別為6.82%（3/44）和11.36%（5/44）；對(duì)照組患者腫瘤復(fù)發(fā)9例， 總復(fù)發(fā)率21.43%， 1年和2年復(fù)發(fā)率分別為11.90%（5/42）和21.43%（9/42）。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05） 。見表1。

2. 2 兩組不良反應(yīng)比較 86例患者都未發(fā)現(xiàn)脫發(fā)、嘔吐、惡心、肝功能受損、骨髓抑制等。個(gè)別患者出現(xiàn)輕微膀胱刺激癥狀， 尿急、尿痛、尿頻， 囑其多飲水， 2～3 d后癥狀可以自行緩解并消失， 實(shí)驗(yàn)組1例出現(xiàn)排肉眼血尿， 無(wú)血塊， 給予口服左氧氟沙星及腎上腺色腙治療， 2 d后血尿癥狀緩解。

3 討論

臨床上膀胱癌主要來(lái)自泌尿系的尿路上皮組織， 移行細(xì)胞癌占的比例最高， 約90%。患者最初表現(xiàn)為排無(wú)痛性血尿， 70%～80%的患者在初次就診中臨床檢查為淺表膀胱癌， 包括原位癌、無(wú)浸潤(rùn)的乳頭狀癌、浸潤(rùn)黏膜固有層的膀胱癌[4]， 不累及膀胱肌層。 TUR-Bt在臨床治療淺表膀胱癌獲得肯定。然而， 膀胱腫瘤術(shù)后容易種植， 同時(shí)由于膀胱癌呈多源性生長(zhǎng)使術(shù)后極其容易復(fù)發(fā)[5]， 據(jù)統(tǒng)計(jì)， 5年內(nèi)復(fù)發(fā)率可達(dá)50%。膀胱內(nèi)灌注是目前預(yù)防膀胱腫瘤術(shù)后近期復(fù)發(fā)最有效的治療， 它是采用化療藥物定期灌注入膀胱內(nèi)， 使淺表性膀胱癌近期復(fù)發(fā)率下降約15%～20%[6]。

膀胱熱灌注化療是在膀胱灌注化療的基礎(chǔ)上， 將熱療和化療相結(jié)合預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)[7]。近年來(lái)， 臨床上大量的研究結(jié)果表明： 膀胱熱灌注化療可以控制膀胱癌進(jìn)展， 減低近期復(fù)發(fā)的可能。雷鳴等[8]認(rèn)為膀胱熱灌注化療治療移行細(xì)胞癌的機(jī)制為：①熱效應(yīng)增強(qiáng)化療藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；②熱效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的直接殺傷作用；③熱效應(yīng)促進(jìn)人體免疫細(xì)胞、免疫遞質(zhì)對(duì)腫瘤的殺傷作用。在47.0℃條件下[9]， 正常機(jī)體組織細(xì)胞至少能耐受60 min， 而惡性腫瘤細(xì)胞最高耐受溫度為43.0℃， 持續(xù)時(shí)間<60 min， 該溫度被稱為惡性腫瘤細(xì)胞不可逆損害的臨界溫度[10]。

2012年王斌等[11]采用絲裂霉素進(jìn)行膀胱熱灌注治療， 結(jié)果顯示膀胱腫瘤1～2年內(nèi)復(fù)發(fā)率明顯下降， 而臨床上TUR-Bt術(shù)后常用THP膀胱灌注治療， 因?yàn)榘牒铣奢飙h(huán)類化療藥物THP具有抗腫瘤活性強(qiáng)， 可很快進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)， 干擾腫瘤細(xì)胞核酸合成， 導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖停止， 在預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)中效果優(yōu)于絲裂霉素， 復(fù)發(fā)率為10.1%～23.7%[12]。

本文THP常規(guī)膀胱灌注治療的對(duì)照組復(fù)發(fā)率為11.90%～ 21.43%， 與之相近。且膀胱灌注化療是腔內(nèi)化療， 并不進(jìn)入人體靜脈， 只是經(jīng)局部用藥， 極少會(huì)引起靜脈化療的毒副作用。86例實(shí)驗(yàn)患者不良反應(yīng)主要是膀胱刺激癥狀， 未發(fā)現(xiàn)肝功能受損、脫發(fā)、骨髓抑制等。 需要強(qiáng)調(diào)的是THP應(yīng)該用葡萄糖溶解， 因?yàn)門HP藥品說(shuō)明書明確指出：為避免氫離子濃度指數(shù)（pH）的原因影響THP效價(jià)或渾濁， THP只能用5%葡萄糖注射液溶解， 所以THP忌用氯化鈉注射液或葡萄糖氯化鈉注射液溶解。

膀胱熱灌注使膀胱內(nèi)分子運(yùn)動(dòng)增加， 促進(jìn)THP藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的吸收， 且腫瘤細(xì)胞在熱的作用下被殺滅， 從而達(dá)到事半功倍的效果。熱灌注與吡柔比星的共同作用， 雙劍合壁， 形成1+1> 2的效應(yīng)。本文膀胱熱灌治療的實(shí)驗(yàn)組與常規(guī)膀胱灌治療的對(duì)照組進(jìn)行比較， 實(shí)驗(yàn)組患者TUR-Bt術(shù)后在體腔循環(huán)熱灌注治療儀設(shè)定的45℃下， 恒溫膀胱熱灌注60 min， 術(shù)后近期復(fù)發(fā)率下降， 1年和2年復(fù)發(fā)率分別為6.82%和11.36%， 對(duì)照組1年和2年復(fù)發(fā)率分別為11.90%和21.43%， 兩組患者1、2年復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

綜上所述， 在防治淺表性膀胱癌術(shù)后近期復(fù)發(fā)中術(shù)后THP膀胱熱灌注療效優(yōu)于常規(guī)膀胱灌注， 臨床可積極采用。

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[收稿日期：2015-03-18]