血漿D-二聚體檢測對甲狀腺癌患者的臨床意義*

宋文煒(徐州礦物集團總醫院檢驗科，江蘇徐州 221000)

血漿D-二聚體是交聯蛋白的特異性產物，其水平增高反映了機體繼發性纖溶增強，是體內高凝狀態和纖溶亢進的重要分子標志物之一[1]。近年來，大量研究證實癌癥和高凝狀態之間的重要關系，約50%的惡性腫瘤患者和90%以上的惡性腫瘤轉移患者表現凝血異常和血栓形成狀態[2]。腫瘤細胞可以直接激活凝血系統，從而產生凝血酶，或間接地通過刺激單核細胞合成和表達多種促凝物質，癌癥患者中激活的凝血狀態有益于腫瘤細胞的生長和轉移。纖維蛋白原和交聯纖維蛋白降解終產物D-二聚體可增強纖維蛋白的形成和溶解，但同時它激活凝血功能。最近，許多研究證實了D-二聚體水平與腫瘤分期、淋巴結轉移、臨床進展和預后不良的惡性腫瘤如肺癌、食道癌、胃癌、結腸癌、乳腺癌及婦科惡性腫瘤有關[3，4]。此外，一些研究還表明，術前血漿D-二聚體水平升高可作為治療反應的評價輔助指標。目前沒有血漿D-二聚體在甲狀腺癌患者中表達的相關報道，故本研究主要通過檢測60例甲狀腺癌患者血漿D-二聚體的水平，觀察血漿D-二聚體水平在甲狀腺癌患者手術前后及分期的變化，探討其對甲狀腺癌患者的臨床意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇我院2013年1月～2014年9月入院治療的甲狀腺癌患者60例，均手術治療并經病理確診。其中男性21例，女性39例，年齡58～79歲，平均年齡42.3±10.4歲，包括乳頭狀癌47例(79.1%)，濾泡狀癌6例(10.1%)，髓樣癌3例(5.5%)，未分化癌4例(5.3%)。分化型甲狀腺癌共56例，占93.33%，TNM分期按照1987年國際抗癌聯盟提出的標準，其中Ⅰ期36例(60%)，Ⅱ期7例(11.7%)，Ⅲ期13例(21.6%)，Ⅳ期4例(6.7%)。，均為初次確診患者，未接受任何放、化療。選擇同期收治的甲狀腺良性疾病50例(良性疾病組)，年齡35～75歲，平均年齡43.2±12.4歲。選擇同期健康體檢者52例(健康對照組)，年齡29～67歲，平均年齡33.6±8.5歲。

1．2 檢測方法 于術前及術后一周晨起抽取靜脈血于枸櫞酸鈉抗凝劑的真空管，3 000 r/min離心10 min，分離血漿待測。血液標本離體4 h內完成檢測。用日本SYSMEX全自動凝血分析儀行D-二聚體檢測(免疫比濁法)，使用儀器配套試劑，做好檢測全過程質量控制。

2 結果

2.1 各組間D-二聚體水平 癌癥組血漿D-二聚體水平2.01±0.75 mg/L；良性組血漿D-二聚體水平0.63±0.31 mg/L；對照組血漿D-二聚體水平0.28±0.12 mg/L。癌癥組與良性組比較，差異有統計學意義(t=11.72，P<0．000 1)，對照組與癌癥組比較，差異有統計學意義(t=11.06，P<0．000 1)，良性組與對照組比較，差異無統計學意義(t=1.669，P>0.05)。

2.2 D-二聚體水平與臨床分期和病理分級的關系 見表1。血漿D-二聚體水平與甲狀腺癌臨床分期呈正相關，各組(Ⅳ期因病例較少無統計學意義)之間差異具有統計學意義；分期I+Ⅱ期患者與Ⅲ+Ⅳ期患者術前D-二聚體水平比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 D-二聚體水平與臨床分期和病理分級的關系

2.3 術后甲狀腺癌患者血漿D-二聚體變化 甲狀腺癌患者組術后一周檢測血漿D-二聚體水平為0.86±0.42 mg/L，與癌癥組術前水平2.01±0.75 mg/L相比明顯下降，差異具有統計學意義(P<0.05)。

3 討論

D-二聚體是纖維蛋白原經凝血酶水解、FXⅢa活化形成的交聯纖維蛋白，再經纖溶酶水解產生的特異性降解產物，在健康人體血漿中含量很低，其水平增高提示體內繼發性纖溶活性增強。D-二聚體水平升高特異性反映繼發性纖溶酶活性的增強和凝血酶生成增多，標志著機體凝血和纖溶系統的雙重激活[5，6]。腫瘤患者D-二聚體水平升高反映了在活躍的腫瘤基質重建中存在頻繁的纖維蛋白原降解過程。許多惡性腫瘤都存在凝血系統機制的改變，血栓形成或栓塞發生，而且這種凝血系統活化常暗示腫瘤進展、血管生成、甚至轉移[7]。凝血系統的活化和腫瘤之間的關系引起研究人員的廣泛關注[8]。凝血系統除了誘導血栓形成，還可以促進纖維蛋白的生產，纖維蛋白可以促進腫瘤細胞的侵襲和轉移。

近年來，大量研究探究了作為高纖溶狀態標志物的交聯纖維蛋白降解產物D-二聚體與腫瘤間的關系[9]。一些研究表明血漿D-二聚體水平可預測惡性腫瘤患者疾病的進展和預后。在癌癥患者經常發現，即使沒有血栓形成也會發生系統性的凝血。事實上，腫瘤細胞不僅表達了組織因子和惡性腫瘤的促凝物質，也會釋放一些可以激活單核細胞、血小板、內皮細胞[10]活性的細胞因子。癌癥患者中激活凝血狀態可以促進腫瘤細胞的生長和轉移，其可能的機制是用幾個因素來解釋：第一，組織因子被認為是主要的癌癥相關的促凝因子，并與多種病理過程有關，如腫瘤的生長、癌細胞的轉移和腫瘤血管生成[11]。第二，多種類型的腫瘤組織都會形成纖維蛋白，而纖維蛋白基質的形成可通過促進血管形成進而加速腫瘤細胞生長，并保護腫瘤細胞免受自然殺傷細胞的攻擊[12]。第三，凝血酶也可以促進腫瘤生長。此外，凝血酶通過PAR-1介導的血小板激活可誘發血小板和腫瘤細胞黏附，導致血栓的形成的循環腫瘤細胞，從而保護腫瘤細胞對免疫系統的逃逸。血漿D-二聚體或許扮演了癌癥與高纖狀態間關聯的標志物角色，高水平的D-二聚體代表了腫瘤的惡性程度及患者較差的預后。因此，血漿D-二聚體或可作為腫瘤治療評價及疾病監測的指標。大量臨床研究結果證實，惡性腫瘤患者均存在不同程度的凝血和纖溶方面的異常，D-二聚體雖非腫瘤特異性標志物，但肝癌、肺癌、大腸癌等多種惡性腫瘤患者血漿D-二聚體水平明顯升高，尤其是惡性腫瘤發生早期轉移者升高更為顯著[6]。

本研究通過檢測甲狀腺癌患者血漿D-二聚體水平發現，癌癥組、良性病變組和健康對照組三組相比都存在差異，具有統計學意義，相對于甲狀腺良性病變及健康體檢者，癌癥組患者血漿D-二聚體水平顯著升高，提示交聯纖維蛋白降解增強，出現血液流變學的異常，主要由于其凝血和纖溶異常。一方面癌細胞釋放二磷酸腺苷(ADP)，引起血小板聚集，當腫瘤侵犯血管，內皮細胞損傷釋放細胞因子，內皮下膠原裸露激活Ⅻ因子，啟動內外凝血過程[13]；另一方面，惡性腫瘤細胞具有高水平的纖維蛋白溶酶激酶特征，此酶可誘發局部纖維蛋白溶解[14]，最終使體內纖溶活性亢進，血漿D-二聚體增高。本研究還發現，血漿D-二聚體水平與甲狀腺癌臨床分期有密切的關系，臨床分期等級越晚，血漿D-二聚體越高，提示D-二聚體水平與腫瘤的病變程度及預后有關，這與先前在別的腫瘤中的研究報道結果一致。

總之，在本研究中血漿D-二聚體水平在甲狀腺癌患者手術前后、臨床分期及不同病理分級比較中差異均有統計學意義，可作為甲狀腺癌患者治療評價及疾病監測、預后的指標，具有臨床應用價值。

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