中藥調節大腸癌患者免疫功能的研究進展

中藥調節大腸癌患者免疫功能的研究進展

楊迪迪1，王振宜1，李琦2*

(1.上海市上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院肛腸科，上海 200437；

2.上海中醫藥大學附屬曙光醫院腫瘤科，上海 201203)

摘要：目的免疫失調是影響腫瘤發生發展、復發轉移的重要因素，是大腸癌治療重要的靶點。從中藥調節大腸癌免疫功能進行探討，為臨床治療提供依據。方法從單味中藥、中藥復方、有效成分、中藥聯合化療等方面系統綜述中藥調節對大腸癌特異性和非特異性免疫功能影響的研究進展。結果大腸癌患者的特異性免疫、非特異性免疫均有失調，中藥治療對兩方面皆有顯著調節作用。結論中藥在大腸癌的治療方面除具有改善臨床癥狀、提高生活質量、延長生存期方面作用外，在免疫調節方面具有毒副作用小、雙向調節的獨特優勢。

關鍵詞：中藥；大腸癌；免疫功能；雙向調節；特異性免疫

DOI::10.13463/j.cnki.jlzyy.2015.07.032

中圖分類號：R735.34文獻標志碼： A

文章編號：1003-5699(2015)07-0753-04

基金項目:國家自然基金資助項目(81473478)；上海市中醫藥事業發展三年行動計劃(ZYSNXD-YL-YSK008)。

作者簡介:楊迪迪(1988-)，女，碩士研究生，主要從事中西醫結合治療良性肛門大腸病研究。

收稿日期:(責任編輯：張瑞彬2014-10-30)

*通信作者:李琦，電話-(021)20256517，電子郵箱-lzwf@hotmail.com

Regulating immune function in patients with colorectal carcinoma by traditional Chinese medicine

YANG Didi1,WANG Zhenyi1,LI Qi2*

(1.Anal-Intestinal Department,Yueyang Hospital of Integrated Chinese and Western Medicine Affiliated to

Shanghai University of TCM,Shanghai 200437,China;

2.Oncology Department,Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of TCM,Shanghai 201203,China)

Abstract:ObjectiveImmunity dysfunction is one of the important factors for tumor genesis,growth,recurrence and metastasis,and it is the important target in the treatment of colorectal cancer by using Traditional Chinese Medicine.Studying immune regulation of colorectal cancer by TCM,to provide thebasis data for clinical treatment.MethodsThe thesis mainly expounds the progress of regulating immune function in patients with colorectal carcinoma by single Chinese herbal medicine,compound Chinese herbal medicine,active ingredient,Chinese herbs combined with chemotherapy from two aspects,that is,the specific immunity and the nonspecific immunity.ResultsThe specific immunity and the nonspecific immunity immunity of patients with colorectal carcinoma are affected,Chinese medicine treatment has obvious regulation.ConclusionTCM is in addition to improve the clinical symptoms,improve life quality,prolong the survival function,espescially it has the unique advantage of small toxic effect and bidirectional regulation in immune regulation.

Keywords:traditional Chinese medicine;colorectal cancer;immune;bidirectional regulation;specific immunity

大腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一,病死率位居西方發達國家惡性腫瘤死亡率的第2、3位[1]，在我國發病率已躍居第4位[2]。隨著人們對減輕痛苦、提高生存質量的要求日益迫切，中藥在調節大腸癌免疫功能方面具有毒副作用小、免疫雙向調節的優勢愈發凸顯。筆者對近年來中藥調節大腸癌患者免疫功能的研究進行探討，為臨床治療提供依據。

1免疫功能變化

大腸癌患者免疫功能隨著腫瘤的進展出現不同程度失調。姬清華等[3]發現大腸癌患者T淋巴細胞亞群CD4+及CD4+/CD8+比值下降、CD8+細胞值顯著增高，NK細胞活性顯著降低，且與臨床分期呈正相關性，提示大腸癌患者細胞免疫功能紊亂，并隨病情進展及腫瘤轉移而加重。高斌貝等[4]發現大腸癌患者Th1、Th2細胞因子表達水平升高，Th1/Th2比例倒置。張德祥等[5]發現大腸癌患者NKT細胞比例較健康人增多且處于活化狀態，NK細胞比例減少且處于抑制狀態，表明兩種細胞的比例變化可能直接參與大腸癌的產生及發展。表皮生長因子受體與細胞惡變、腫瘤細胞增殖侵襲、轉移、腫瘤血管生成以及凋亡抗性密切相關，多名學者研究表明其在結直腸癌中有過量表達，這為大腸癌治療提供了一個理想靶點。隨著大腸癌的發展，機體的特異性和非特異性免疫均有顯著的紊亂與失調，這構成了大腸癌發展過程中惡性轉化鏈中的重要一環。因此，調節大腸癌患者免疫功能對疾病治療具有重要意義。

2特異性免疫

2.1單味中藥及有效成分100%白花蛇舌草水煎液可明顯促進小鼠淋巴細胞增殖及相應B和T淋巴細胞功能[6]。人參皂甙Rg3可明顯減輕環磷酰胺對PP結面積的影響，使荷瘤鼠環磷酰胺抑制的CD4+細胞百分比顯著增加，明顯改善腸道黏膜淋巴細胞的免疫功能[7]。三氧化二砷、川芎嗪、黃芪、氧化苦參堿、豬苓多糖、青蒿琥酯6種中藥制劑，均可使結直腸癌細胞所致T細胞免疫抑制發生一定程度下調,部分消除或完全擺脫腫瘤細胞免疫抑制，川芎嗪對CD3+表達抑制的下調作用最強，完全消除表達抑制同時進一步促進表達且維持時間久；黃芪對NK殺傷抑制的逆轉作用最強[8]。建議臨床上T、NK細胞免疫功能均有抑制的患者聯合扶正祛邪及活血化瘀類抗瘤藥物治療。墓頭回總甙片可明顯增強大腸癌患者的免疫功能，提高生存期生活質量[9]。高劑量的黃芪總提取物能提高T淋巴細胞的轉化，增高血清IgG、IgM含量，降低CD8+[10],提示黃芪對T細胞介導的免疫和體液免疫均有失調者應會取得較好療效。綜上，單味中藥及其有效成分的應用具有針對性強的特點，適合調節特定免疫指標需求較高的患者使用。

2.2中藥復方

2.2.1復方單獨應用鄒海萍等[11]發現口服腸寧方對脾虛濕熱型晚期大腸癌患者CD4+/CD8+和生活質量有一定的改善作用。于慶生等[12]發現健脾生化湯能夠緩解化療造成的免疫抑制，并能促進大腸癌患者免疫功能增強。陸敏[13]發現健脾益氣藥物可使對照組晚期胃腸癌患者治療后CD4+、NK細胞下降，觀察組CD4+無明顯變化、NK細胞有所升高。提示健脾益氣中藥配合加減，能提高患者生存質量、改善中醫癥候、改善患者的細胞免疫功能。

2.2.2復方聯合化療加味四君子湯可提高化療患者CD4+、CD4+/CD8+水平[14]。扶正抗癌方明顯改善患者CD3，CD4及CD19細胞數值，重建患者受損的免疫功能，對細胞免疫及體液免疫功能有促進作用，有利于機體的康復[15]。聯用消癌解毒方的化療患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+數量及NK活性明顯高于對照組[16]。艾迪注射液能夠克服機體因手術打擊而導致術后早期免疫力普遍降低的缺陷，迅速提高腸癌患者術后早期機體的特異性免疫功能[17]。參苓白術湯可提高大腸癌術后患者CD3+、CD4+及NK值，降低CD4+/CD8+比例[18]。腸癌康復湯可顯著提高大腸癌手術后患者的T淋巴細胞亞群、NK細胞水平[19]。扶脾益胃方升高大腸癌術后化療患者CD3+、CD4+T細胞數量，其具體作用機制有待于從其對腸道微生態的影響以及改善機體免疫等方面進一步深入研究[20]。

3非特異性免疫

3.1單味中藥及有效成分黃芪能夠顯著提高大腸癌術后化療患者的血清C3補體水平，降低循環免疫復合物水平和sIL-2R水平[21]。枸杞子多糖、豬苓多糖、茯苓多糖、靈芝多糖、黃芪多糖和當歸多糖均可誘導樹突狀細胞(DC)成熟,刺激T細胞增殖和腫瘤殺傷[22]。羅勒多糖可增加DC CD80、HLA-DR的表達,具有促進DC成熟和增強抗原提呈的功能[23]。中藥莪術的有效成分β2欖香烯能夠使DC表達的CD40、CD86、IL-12均升高[24]，經其誘導處理的免疫反應強于未經處理的腫瘤細胞[25]。小檗堿可以增加LPS激活的巨噬細胞IL-12、IFN-γ表達[26],能促進DC和DC-CIK的增殖[27]。人參多糖可激活單核巨噬細胞和T淋巴細胞,誘導TNF-α和IFN-γ的生成，發揮免疫促進活性，調節腸道黏膜淋巴細胞功能[28]。需要注意，在一定的質量濃度下，其可引起腸上皮內和黏膜固有層的淋巴細胞的免疫功能低下，其機制有待于進一步研究。白花蛇舌草和仙鶴草能顯著刺激小鼠單核細胞產生腫瘤壞死因子和IL-6的產生,通過刺激機體免疫系統抵抗腫瘤的生長[29]。二者毒副作用小、價格低廉、來源廣泛,是較好的抗腫瘤中藥制劑，有廣泛的制藥前景。環氧化合酶-2(COX-2)在結腸癌中高表達,抑制COX-2酶活性可以預防結腸癌的發生。從桂枝湯中分離出的單體桂皮醛對IL-1刺激大鼠腦微血管內皮細胞產生的COX-2活性有抑制作用，且呈現出一定的濃度依賴性[30]。翠云草總黃酮明顯降低人結腸癌細胞COX-2mRNA水平[31]。苦參堿具有選擇抑制COX-2基因轉錄、蛋白表達的作用[32]。白藜蘆醇可以通過抑制蛋白激酶C信號傳導途徑抑制佛波酯介導的COX-2轉錄活性，從而抑制COX-2mRNA和蛋白的表達[33]。赤芍801是由中藥赤芍的活性成分沒食子酸經酯化反應而成的單體藥物,高濃度時其可以抑制COX-2活性[34]。大蒜素對結腸癌細胞生長具有較強的抑制作用，機制與抑制端粒酶活性、COX-2基因的表達及下調核因子-κB活性有關[35]。大黃素能夠通過抑制VEGFR酪氨酸激酶活性而抑制結腸癌生長[36]。以上中藥成分均可降低致癌基因被激活的幾率，若聯合應用則對預防大腸癌的發生和轉移有較好效果，適合應用于新藥的開發，臨床的應用前景廣闊。

3.2中藥復方

3.2.1臨床研究參芪扶正注射液可增高紅細胞C3b受體花環率及腫瘤細胞花環率，降低紅細胞免疫復合物花環，明顯改善紅細胞免疫功能[37]。鄒凌云[38]觀察扶正減毒湯對大腸癌化療患者的免疫調節作用,結果中藥加化療組NK細胞活性提高至(24.43±10.43)，對照組降為(14.79±5.45)，提示該藥能顯著增強患者的NK細胞活性。曾家耀等[39]研究消瘤湯對腹腔熱灌注化療腫瘤患者的影響，結果治療組NK細胞活性提高至(27.8+9.27)%，對照組降為(18.4+8.22)%，表明消瘤湯聯合腹腔熱灌注化療能有效改善NK細胞活性。

3.2.2實驗研究中藥復方益腸泰通過降低Mg-ATP酶,G-6-P酶的活性作用抑制人大腸癌細胞株增殖[40]。肺瘤平膏能夠調節DC抗原遞呈功能，提高機體的抗腫瘤免疫監視功能[41]。鞠寶玲等[42]研究四君子湯水提液與林可霉素治療后腸道菌群、腸黏膜sIgA及腸組織IL-2的含量,發現四君子湯能扶植正常菌群生長、調整微生態失調，具有增強腸道局部免疫功能的作用。建議腸道菌群失調表現明顯的大腸癌患者使用四君子湯，治療具有針對性。中藥趙氏微調三號的抑瘤率為29.68%，能顯著提高細胞因子IL-2、IL-4、γ-干擾素的水平，可使HT-29、LOVO大腸癌細胞發生凋亡[43]。

4小結

近年來，中醫藥在調整大腸癌患者免疫功能的臨床和基礎方面取得很大的進展，顯示出一定的特色和優勢，但也存在一些問題。中醫藥對大腸癌患者的免疫調節作用方面的研究不夠系統，調節靶點不夠具體，作用機制研究有待進一步深入。腫瘤免疫調節是一個十分復雜的生物學過程，在探討中醫藥調節大腸癌免疫的作用和機制方面立足臨床，開展多中心、隨機對照的規范研究，并依靠免疫學和現代分子生物學技術從臨床和基礎方面進一步揭示中醫藥對大腸癌免疫調節作用和機制，提高中醫藥防治大腸癌的整體水平。

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完善法律法規。目前環湖地區生態旅游相關法律法規滯后,政府應完善相應的法律法規,通過立法規范生態旅游相關主體的行為,明確生態保護職責權限、管理程序。完善環湖地區生態補償制度，以確保環湖地區生態旅游走上依法治理的道路。以可持續發展理論為指導思想、立足于青海省的實際情況，完善環湖地區的生態旅游法律法規,才能適應生態旅游的生態理念對立法提出的高要求;同時,借鑒國內其他省份、國外生態旅游發展比較成功的國家的經驗和法律法規也是至關重要的。

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