Hedgehog—gli1信號(hào)通路在維持惡性腫瘤生物學(xué)特征中的作用

摘要：惡性腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移機(jī)制研究越來越受到大家關(guān)注，腫瘤干細(xì)胞是被認(rèn)為使腫瘤的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)以及耐藥的根源。現(xiàn)在有許多的研究顯示Hedgehog信號(hào)的通路在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中發(fā)揮重要作用，而且在很多不同的腫瘤干細(xì)胞的特征維持方面具有一定的重要作用。因此，本文通過對Hedgehog在維持腫瘤細(xì)胞包括腫瘤干細(xì)胞的生物學(xué)特征所具有的一些作用進(jìn)行了綜述，期望為臨床研究提供一條思路。

關(guān)鍵詞：Hedgehog信號(hào)通路；惡性腫瘤；調(diào)控

隨著近幾年來新型的化療藥物以及生物分子的學(xué)不斷發(fā)展，惡性腫瘤在臨床的診治也有了一定發(fā)展，但惡性腫瘤患者預(yù)后效果仍不理想。關(guān)于惡性腫瘤信號(hào)通路的調(diào)控機(jī)制的研究成為目前研究的熱點(diǎn)。

1 Hedgehog的基因

Hedgehog的基因（Hh）就是一種具有分節(jié)極性的基因，該基因突變的果蠅的胚胎呈現(xiàn)出受驚的刺猬般多毛的團(tuán)狀。根據(jù)分子量不同Hedgehog可分為80-90KD、110-160KD以及180-215KD[1]。不同的Hedgehog蛋白可與配體結(jié)合，從而發(fā)揮生物學(xué)特性[2]。在人類，該通路以Hedgehog-Ptch1-Smo-Gli為主線。通路起始于細(xì)胞自分泌或旁分泌的多肽（即配體），包括Sonic（Shh）， Desert （Dhh）和Indian（Ihh）三種。這三種配體都有相同的受體。在SHH缺失的情況下，Ptch1與下游的Smo結(jié)合，抑制其活性。當(dāng)SHH配體與Ptch1受體結(jié)合之后， Ptch1解除對Smo的抑制， Smo活化，并將信號(hào)傳遞到核轉(zhuǎn)錄因子Gli1，啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄。

腫瘤細(xì)胞系克隆型很強(qiáng)，其有CD138-與CD19+的表面標(biāo)志[3]。Hedgehog信號(hào)通路調(diào)節(jié)腦膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞（CD133+）自我更新與干細(xì)胞性基因的表達(dá)[4]，膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞所表達(dá)出來的內(nèi)源性的干細(xì)胞標(biāo)記的分子就是CD133+。Hh通路不僅能夠?qū)?nèi)源性的腦干細(xì)胞具有增殖起調(diào)節(jié)的作用，同時(shí)對膠質(zhì)瘤的干細(xì)胞也具有調(diào)節(jié)的作用。Hh/Gli+的腫瘤細(xì)胞增殖能夠被Smo、Hedgehog抗體抑制劑，或是在Gli中的siRNA進(jìn)行中止[5]。Hedgehog信號(hào)通路在乳腺癌的干細(xì)胞自我更新能力以及數(shù)量的維持方面也具有十分重要的作用。

Hedgehog中表達(dá)高水平和腫瘤的生成以及轉(zhuǎn)移等過程具有非常密切的關(guān)系。有學(xué)者在探索以Hedgehog為靶點(diǎn)分子，通過阻斷Hedgehog與HA結(jié)合從而抑制腫瘤生成及轉(zhuǎn)移，起到靶向治療的作用。Quan [6]等人還發(fā)現(xiàn)在II期到III期的惡性腫瘤的患者，其血清的Hedgehog信號(hào)通道的水平比0期到I期的患者中要高很多。可以推斷出，Hedgehog表達(dá)水平可作為某些腫瘤病情發(fā)展的預(yù)測指標(biāo)，通過測定血清Hedgehog可有效評(píng)價(jià)腫瘤惡性程度及預(yù)后效果。

2 GLi

Gli是hedgehog信號(hào)通路的節(jié)點(diǎn)基因。近年來的許多研究發(fā)現(xiàn)Gli并不僅僅由Smo調(diào)控，其他一些信號(hào)通路也對Gli信號(hào)有活化或者抑制作用。在NIH3T3細(xì)胞，PI3K/AKT通路的活化增強(qiáng)Hh-Gli的活性[7]。在胰腺癌中，K-RAS抑制Gli1的降解。在胃癌中，K-RAS-MEK-ERK通路活化可激活Gli。RAS不是通過底物磷酸化，而是通過MEK1或EEK1/2激活Gli [8]。但是兩通路的作用機(jī)制仍不十分清楚，兩者的作用機(jī)制可能比較復(fù)雜[9]。另一調(diào)節(jié)Gli的信號(hào)通路是TGF-B[10]。TGF-B超家族涉及胚胎發(fā)育，組織修復(fù)，也可以促進(jìn)或抑制腫瘤的發(fā)生。TGF過表達(dá)的轉(zhuǎn)基因鼠模型存在依賴于Smad3的Gli2過表達(dá)。這與先前發(fā)現(xiàn)的Smad能與Gli結(jié)合一致。Notch信號(hào)通路也可以影響Gli活性。Notch在不同腫瘤中可以是癌基因或者腫瘤抑制基因。最近還發(fā)現(xiàn)， Gli1是EWS-FLI1融合基因的重要底物[11]。一些腫瘤抑制基因同樣可以下調(diào)Gli的活性。腫瘤抑制基因PTEN在多種腫瘤中有突變或缺失[12]。p53/Gli1之間的互相調(diào)節(jié)導(dǎo)致的動(dòng)態(tài)平衡非常重要[13]。p53缺失在腫瘤發(fā)生的過程中非常關(guān)鍵，可能機(jī)理是Gli的異常激活。

Battistini等[14]研究發(fā)現(xiàn)，癌前病變組患者Hedgehog表達(dá)水平高于惡性腫瘤組，且其表達(dá)強(qiáng)度隨著惡性腫瘤患者分化程度的增加而減弱。Zhao等[15]進(jìn)行了相關(guān)的研究其結(jié)果顯示出Hedgehog表達(dá)率為陽性的結(jié)果和惡性腫瘤的分化程度以及其臨床分期有密切關(guān)系。Fok等研究顯示，與正常腸粘膜組織相比，惡性腫瘤粘膜中Hedgehog表達(dá)水平顯著升高，且隨著患者臨床分期的增加表達(dá)強(qiáng)度顯著增強(qiáng)。Bourguignon等研究也發(fā)現(xiàn)抑制Hedgehog表達(dá)水平對阻斷腸黏膜癌變具有重要的作用。以上證據(jù)表明，該信號(hào)通路不僅與腫瘤的發(fā)生有關(guān)，而且與預(yù)后相關(guān)。

3結(jié)論

總而言之，Hedgehog信號(hào)通路與腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移以及發(fā)展關(guān)系密切，在最近幾年來，目前Hedgehog被作為標(biāo)記腫瘤干細(xì)胞以及表達(dá)和患者的預(yù)后關(guān)系等相關(guān)的研究是較為新的一項(xiàng)課題研究，且研究還處于較為早期的階段。但能夠肯定的是，在未來對于腫瘤的預(yù)測、診斷以及對患者病情的判斷、其估計(jì)腫瘤的轉(zhuǎn)移和預(yù)后等方面在Hedgehog信號(hào)通路方面具有的潛在價(jià)值不可估量。隨著如今關(guān)于這方面的研究的投入越來越多以及對該研究不斷的深入，相信在不遠(yuǎn)的未來人們會(huì)對Hedgehog信號(hào)通路在對惡性腫瘤方面的關(guān)系中能夠發(fā)現(xiàn)有更深層次的價(jià)值，也會(huì)有更加全面的了解與認(rèn)識(shí)。

參考文獻(xiàn)：

[[1]徐磊，孟剛.腫瘤干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)記物HEDGEHOG及CD24在乳腺癌中的表達(dá)及其意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2011，27（11）：1197-1201.

[2]蔣奶貴，許麗艷，郭明洲，等.腫瘤相關(guān)蛋白NGAL的生物學(xué)特征[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2010，19（4）：297-301.

[3]李曉旭.P53，Ki67，EGFR在三陰性乳腺癌中的表達(dá)及臨床意義[D].鄭州大學(xué)，2014.

[4]蘇進(jìn)，黃喬，許新華，等.腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記HEDGEHOG和CD133在鼻咽癌細(xì)胞株中的表達(dá)檢測[J].廣東醫(yī)學(xué)，2011，32（18）：2367-2369.

[5]Shirure VS， Liu T， Delgadillo LF，etal.HEDGEHOG variant isoforms expressed by breast cancer cells are functional E-selectin ligands under flow conditions[J].Am J Physiol Cell Physiol，2014，5（8）：48-49.

[6]孫大千，談?dòng)里w.JWA基因與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2010，39（2）：21-23.

[7]Schmitt M， Metzger M1， Gradl D，etal.HEDGEHOG functions in Wnt signaling by regulating LRP6 localization and activation[J].Cell Death Differ，2014，897）：96-100.

[8]熊正文，張華東，胡海霞，等.Snail mRNA與HSP70mRNA在宮頸鱗癌中的表達(dá)及其與生物學(xué)特征的關(guān)系[J].中國癌癥雜志，2011，21（8）：599-603.

[9]Yu D， Shin HS， Lee YS，etal.miR-106b modulates cancer stem cellcharacteristics through TGF-β/Smad signaling in HEDGEHOG-positive gastric cancer cells[J].Lab Invest，2014，7（4）：87-88.

[10]劉洪博，何春年，李聰，等.hCTR1、FHIT與PCNA在子宮頸上皮內(nèi)瘤變和子宮頸鱗癌中表達(dá)及意義[J].臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志，2012，28（9）：970-974.

[11]喬媛媛.食管癌外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測方法和生物學(xué)特征的研究[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2012.

[12]Kim S， Kil WH， Lee J，etal.Zerumbone suppresses EGF-induced HEDGEHOG expression through the inhibition of STAT3 in breast cancer cells[J].Oncol Rep，2014，32（6）：2666-2672.

[13]Tran TH1， Choi JY， Ramasamy T，etal.Hyaluronic acid-coated solid lipid nanoparticles for targeted delivery of vorinostat to HEDGEHOG overexpressing cancer cells[J].Carbohydr Polym，2014，8（2）114：407-415.

[14]沈虹.惡性腫瘤個(gè)體化治療相關(guān)生物標(biāo)志物的篩選研究[D].浙江大學(xué)，2011.

[15]Zhao S， He JL， Qiu ZX，etal.Prognostic value of HEDGEHOG variant exon 6 expression in non-small cell lung cancer： a meta-analysis[J].Asian Pac J Cancer Prev. 2014，15（16）：6761-6766.

編輯/孫杰