鹽酸普拉克索片工藝研究

摘要：目的 研究鹽酸普拉克索片的最佳制備工藝。方法 分別以休止角、片重差異、崩解時(shí)限、溶出度等為指標(biāo)，對(duì)處方工藝進(jìn)行篩選。結(jié)果 通過(guò)考察確定最佳處方為鹽酸普拉克索0.5g、甘露醇60g、玉米淀粉40g、二氧化硅1.5g、硬脂酸鎂2g，共制成1000片。結(jié)論 處方設(shè)計(jì)合理，工藝可行。

關(guān)鍵詞：鹽酸普拉克索片，制備工藝，高效液相色譜法

Study on Preparation of Pramipexole Hydrochloride Tablets

YANG Jing1， QIU Jun-ming2

（1.Center for Drug Evaluation and Certification of Hainan Province， Haikou 570216，Hainan，China；2.Pharmaceutical Institute of Hainan Province， Haikou 570216，Hainan，China）

Abstract：Objective To Study the Best preparation of pramipexole hydrochloride tablets.Methods Respectively， the angle of repose， tablet weight difference， disintegration， dissolution as the index prescription screening process to determine the best prescription process. Results Determine the best prescription for pramipexole hydrochloride 0.5g， mannitol 60g， corn starch 40g， silica 1.5g， magnesium stearate 2g， made a total of 1000 through inspection. Conclusion Rational prescribing design，Process is feasible.

Key words：Pramipexole hydrochloride tablets； Preparation； HPLC

鹽酸普拉克索片劑2007 年在我國(guó)上市，目前屬于化藥3+6 類，原料藥為3 類，制劑屬于6 類。目前，我國(guó)帕金森病患者已有180 多萬(wàn)人，每年新發(fā)帕金森病患者近10 萬(wàn)人。隨著人們對(duì)帕金森病治療認(rèn)識(shí)的加強(qiáng)，抗帕金森病藥物市場(chǎng)更趨活躍，品種逐漸多樣，鹽酸鹽酸普拉克索就是諸多品種中的發(fā)展?jié)摿摺?/p>

鹽酸鹽酸普拉克索近幾年的市場(chǎng)上升速度比較快，2007～2009 年的年均增長(zhǎng)率達(dá)到177%，2009 年鹽酸鹽酸普拉克索的市場(chǎng)規(guī)模為：3654.1 萬(wàn)元。隨著市場(chǎng)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，鹽酸鹽酸普拉克索的市場(chǎng)地位有了顯著提高，2009 年在醫(yī)院用藥采購(gòu)中的市場(chǎng)份額分別為11.3%，鹽酸鹽酸普拉克索超過(guò)了抗帕金森“老將”卡比多巴/左旋多巴。目前從國(guó)內(nèi)來(lái)看，對(duì)抗帕金森藥物鹽酸鹽酸普拉克索的研究，將產(chǎn)生良好經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

1 儀器與試藥

TDP-6單沖壓片機(jī)（吉首市中誠(chéng)制藥機(jī)械廠），F(xiàn)T-2000脆碎度試驗(yàn)儀，YD-10智能硬度儀（天大天發(fā)），ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天大天發(fā)），ZRS-6G智能崩解試驗(yàn)儀（天大天發(fā)），LC-2010CHC高效液相色譜儀（日本島津），電子分析天平（賽多利斯科學(xué)有限公司）。

鹽酸普拉克索，甘露醇（青島明月海藻），微晶纖維素（山河藥用輔料），聚乙二醇6000，羥丙基纖維素（山河藥用輔料），交聯(lián)羧甲基纖維素納，硬脂酸鎂，色譜甲醇（美國(guó)默克）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1處方篩選

2.1.1規(guī)格 本品每片規(guī)格為0.5mg，即每片含鹽酸普拉克索片0.5mg。為根據(jù)已上市品種鹽酸普拉克索片的規(guī)格和公司實(shí)驗(yàn)室基本條件而制訂的。

2.1.2輔料的選擇 本品按化藥注冊(cè)分類為3+6類，按照研究指導(dǎo)原則，所選用輔料可參考已上市品種鹽酸普拉克索片中處方的輔料組成，確定輔料為甘露醇、玉米淀粉、二氧化硅、硬脂酸鎂，取這幾種輔料分別于原料鹽酸普拉克索進(jìn)行相容性試驗(yàn)。

相容性研究：方法：輔料中對(duì)甘露醇，玉米淀粉的用量較大，用鹽酸普拉克索：輔料為1：5的比例混合；二氧化硅、硬脂酸鎂的用量較小，用鹽酸普拉克索：輔料為20：1的比例混合；分別取一定量，照藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則中影響因素的試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500lx±500lx）、高溫（60℃）、高濕（相對(duì)濕度90.0%±5%）條件下分別放置10d。分別于0、10d取樣，照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，采用兩種高效液相色譜法分別檢查混合物中有關(guān)物質(zhì)及測(cè)定含量，同時(shí)檢查形狀變化。

鹽酸普拉克索有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法：取樣品5mg加甲醇水（80：20）溶解定容至25ml容量瓶中作為供試品溶液，再?gòu)墓┰嚻分芯芤迫?0μl～10ml容量瓶中，用甲醇水定容，色譜條件：Phenomenex色譜柱C18 ODS（4.6mm ×250mm，5μm）；流動(dòng)相：0.08mol/L醋酸銨-甲醇溶液（22：78）；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm；流速1.0ml/min；柱溫25℃；進(jìn)樣量：10μl。

鹽酸普拉克索含量測(cè)定方法：精密稱取樣品10mg，加甲醇水（80：20）溶解并定容至10ml容量瓶中。精密移取0.1ml～10ml容量瓶中，用甲醇水定容。用以上方法制備對(duì)照品和供試品。色譜條件用十八烷基硅烷鍵合硅膠柱，流動(dòng)相為0.05mol/L醋酸銨溶液-甲醇（22：78），檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm和237nm，進(jìn)樣量為10μl。按外標(biāo)法計(jì)算含量，見表1。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：各組原料藥+輔料分別在光照、高溫、高濕條件下放置10d，各項(xiàng)指標(biāo)與0d比較均無(wú)明顯變化，與原料藥對(duì)照組比較也無(wú)差異。說(shuō)明以上輔料對(duì)原料鹽酸普拉克索的性狀、有關(guān)物質(zhì)及含量均無(wú)影響，可以用于進(jìn)行處方配比篩選。

2.1.3填充劑的選擇 依照化藥制劑研究指導(dǎo)原則，參考原品種輔料種類，選用與原品種一致的輔料，采用甘露醇和玉米淀粉為填充劑及稀釋劑進(jìn)行篩選，甘露醇具有良好的可壓性，有較強(qiáng)的結(jié)合力，玉米淀粉作為輔料壓成的片劑有較大的硬度。取二氧化硅，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑進(jìn)行制粒及壓片，并以顆粒的可壓性、顆粒流動(dòng)性（休止角）、片重差異、硬度等作為主要考察指標(biāo)進(jìn)行考察，見表2。

考慮到本品規(guī)格較小，主藥不易與輔料混勻，在工藝中采用主藥與填充劑按等量遞增法進(jìn)行混合，制粒后混勻壓片。

通過(guò)對(duì)填充劑的考察，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明以處方2的各指標(biāo)均優(yōu)于其它處方，故選擇處方2中甘露醇、微晶纖維素用量作為填充劑。

2.2制備工藝篩選

2.2.1工藝方法 理論上講，粉末直接壓片不需加熱，是比較理想的片劑制備方法，但由于粉末直接壓片法壓片時(shí)容易產(chǎn)生裂片，需加大壓力方法克服裂片，鹽酸普拉克索原料在受到壓力時(shí)結(jié)構(gòu)易發(fā)生改變，故不選擇直接壓片法，而選擇濕法制粒工藝。

由于本品主藥含量較少，不易混勻，需分別與輔料按等量遞增法混勻后再與剩余輔料混合。在制備工藝篩選上，分別采用三種不同的工藝進(jìn)行制備，并以外觀、硬度、溶出度、得率等方面進(jìn)行考察。

方法①：將主藥溶解（使用的溶劑例是75%乙醇）得到含藥溶液，再將玉米淀粉和甘露醇以含藥溶液為粘合劑制軟材，得到濕顆粒，干燥。最后將物料中加入二氧化硅和硬脂酸鎂，混勻，中間體檢測(cè)，壓素片壓片。

方法②：取處方量玉米淀粉、甘露醇兩種輔料混合均勻，得輔料混合物Ⅰ，再取處方量主藥按等量遞增法與混合物Ⅰ混合均勻，最后加入潤(rùn)滑劑二氧化硅和硬脂酸鎂，混勻，中間體檢測(cè)，壓素片壓片。

方法③：取處方玉米淀粉、甘露醇兩種輔料混合均勻，得輔料混合物Ⅰ，將混合物均分為兩份，取兩份中的一份與主藥按等量遞增法混合均勻，一份不加主藥，得混合物Ⅰ和Ⅱ，分別將混合物Ⅰ和Ⅱ加適量75%乙醇。分別制粒，最后加入潤(rùn)滑劑二氧化硅和硬脂酸鎂與兩種顆粒混勻，中間體檢測(cè)，壓素片壓片。

2.2.2考察項(xiàng)目方法 參照《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄對(duì)以上實(shí)驗(yàn)的中間產(chǎn)品、成品進(jìn)行檢測(cè)，以中間產(chǎn)品的外觀性狀、顆粒休止角（測(cè)定方法：底盤直徑3.5cm的平皿，將一只玻璃漏斗固定在鐵架臺(tái)上，漏斗出口與底盤距離為3.5～6.0cm。分別取樣品若干，從漏斗慢慢加入，是樣品經(jīng)過(guò)漏斗逐漸堆積在底盤上，形成椎體，直至得到最高的椎體為止。測(cè)定椎體的高H，每種樣品各測(cè)定3次，取平均值，按下式計(jì)算休止角：α=arctg（H/R）。其中α為休止角，R為底盤半徑）；成品的外觀性狀、溶出度作為考察指標(biāo)，進(jìn)行總評(píng)分，以總評(píng)分?jǐn)?shù)對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

溶出度檢查方法為：溶出度檢查方法為：取本品，照溶出度測(cè)定法（《中國(guó)藥典》2010年版二部附錄XC第二法），以吐溫20-水溶液（1：100）900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/min，依法操作，經(jīng)30min時(shí)，取溶液10ml濾過(guò)，取續(xù)濾液，進(jìn)樣10μl。色譜條件：Phenomenex色譜柱C18-ODS（4.6nm×250nm，5μm）；流動(dòng)相：0.08mol/L醋酸銨-甲醇溶液（22：78）；檢測(cè)波長(zhǎng)：237nm；進(jìn)樣量10μl。另取鹽酸普拉克索對(duì)照品適量，用流動(dòng)相溶解并定量稀釋制成每1ml中約鹽酸普拉克索8.9μg的溶液，作為對(duì)照品溶液。同法測(cè)定，計(jì)算出每片的溶出量，結(jié)果見表3。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：方法③顆粒流動(dòng)性較好、可壓性良好，藥物溶出度較高，故最終選擇方法③為本品的制備方法。

3 結(jié)論

通過(guò)對(duì)普拉克索片的處方、制備工藝和溶出度等方面的研究，得出如下結(jié)論：

3.1剖析德國(guó)森福羅（鹽酸普拉克索片），經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)篩選，得到了鹽酸普拉克索片的合理處方為：鹽酸普拉克索0.5mg/片、甘露醇60mg/片、玉米淀粉40mg/片、二氧化硅1.5mg/片、硬脂酸鎂2mg/片。

3.2確定的最佳工藝為：原、輔料分別過(guò)80目篩→甘露醇與玉米淀粉，混合均勻，得混合物Ⅰ→將得混合物Ⅰ分成兩等份→取出（2）的兩份混合物，一份鹽酸普拉克索按等量遞增法加至處方量，充分混勻，得混合物Ⅰ，一份不加主藥，得混合物Ⅱ→兩份混合物Ⅰ、Ⅱ加75%乙醇水溶液，分別制粒，并于60℃下烘約45min（控制水分小于3.0%），取出，整粒，得顆粒Ⅰ、Ⅱ→二氧化硅、硬脂酸鎂，與兩種顆粒混合均勻，得中間體→對(duì)中間體進(jìn)行檢驗(yàn)，折算片重，壓片，即得。

3.3以溶出度為指標(biāo)，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，最終得出最佳的生產(chǎn)工藝。

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編輯/成森