金雞納到青蒿素 從“神藥”到科學

中國科學家屠呦呦在今年10月獲得了諾貝爾生理學或醫學獎：她發現了青蒿素，這種藥品可以有效降低瘧疾患者的死亡率。她也由此成為了首獲科學類諾貝爾獎的中國人。

屠呦呦的獲獎，無疑振奮了中醫學界，因為屠呦呦是從中醫典籍中獲得的靈感，而且青蒿素也是從中藥材中提取出來的。但是，這樣的認識似是而非。如果人們從屠呦呦的科研成果中只得出一個“中藥有用”的結論，則是讓人遺憾的。青蒿素的發現，本質上是一種科學發現，它的提取和實驗過程，并最終發現的分子式，這些核心的要素，是中醫學里所沒有的。屠呦呦獲獎給我們的提示或許是，中醫或中藥的復興，必須在現代科學的指引下才能發揚光大。

金雞納抗瘧疾

在漫長的人類歷史上，瘧疾一直是最主要的傳染病之一，中國人也一樣面臨著它的威脅。

從語言的角度看，“瘧疾”有酷虐之病的意思。《釋名》中有說：“瘧，酷虐也?！薄墩f文解字》亦稱：“瘧，熱寒休作?！惫湃朔Q呼瘧疾的叫法有很多，最初記載見于《黃帝內經·素問》。當然還有其他俗名，比如寒熱病、發冷病、脾寒病、打脾寒，發瘧子、半日子、發半日、打擺子、做老爺、賣柴病、子母瘧、子午瘧等等。此外，廣西管它叫羊毛痧，云南、貴州叫瘴氣，此外又有蝦蟆瘴、泥鰍瘴、蝴蝶瘴等名稱。

這些叫法，本質上說明了當時的人對這種病束手無策，只能從癥狀上描述，或從地域的角度解讀，人而病因則只有各種猜測。古人起初習慣于將一切找不到源頭的疑難雜癥歸咎于鬼神，他們往往認為這種病是由“瘧鬼”入侵人體而引起，而且中外皆有這樣的說法。

根據中醫文化史學者范家偉的研究，“瘧鬼入侵”觀念的出現至少可以追溯至漢代，并且一直到唐代都在人們的生活中發揮重要影響?！皬臐h代伊始，瘧鬼是令人患瘧的鬼物，起初瘧鬼只視為小兒鬼。魏晉以后，對于瘧鬼的觀念起了變化，從小兒鬼一變而成眾多枉死鬼，并且按十二時辰發作而有不同的枉死鬼?！?/p>

當然，古人憑借經驗，慢慢也認識到了瘧疾與濕熱氣候之間的關系。隋代醫家巢元方在《諸病源候論》中指出瘧疾“生于嶺南，帶山瘴之氣，其狀發寒熱，休作有時，皆由山溪源嶺瘴濕毒氣故也”。根據陜西師范大學于賡哲教授的研究，唐人對瘧疾極為恐懼，這甚至影響到其“居高避濕”的建筑理念。隨后，明代張景岳的《景岳全書》明確了瘧疾是人受到了“瘧邪”所致。因此，除了鬼神致病外，中醫普遍認為瘧疾是因外受瘧邪、瘴毒而起。

在世界范圍內，情況也是如此——直到人們發現金雞納。在中國，第一個服用金雞納抗瘧疾的，有說法是康熙皇帝?？滴跣湃挝麽t，多次由耶穌會傳教士羅德先治病見效。1693年，康熙患瘧疾，服御醫藥無效。法國傳教士洪若翰、葡萄牙傳教士劉應等獻上金雞納（cinchona），康熙服用后瘧疾速愈，金雞納從此被尊奉為“圣藥”。

當然，“金雞納”并不是歐洲醫學的發現。歐洲自己的本草藥物研究，要等到1785年維瑟林的《毛地黃綜述》出版，才算是有了第一種“科學”靈藥?！敖痣u納樹皮”本來是秘魯印第安人的土著藥物。耶穌會教士在1632年左右從新大陸引入西班牙。60年后，傳教士就將此藥呈奉給康熙，基本上是“與世界同步了”。但是他們謂之“西洋”圣藥，則是胡說八道，其實它是與中草藥無異的草藥，并非科學實驗產物。

“金雞納”最初只是土著本草，但到了19世紀，經過大量新興的科學研究，它的有效成分奎寧（quinine）成為有現代科學根據的治瘧疾藥。先是1820年法國化學家皮埃爾·佩爾蒂埃與約瑟夫·卡文圖從“金雞納”分解出有效成分奎寧和金雞寧兩種活性生物；1880年外科醫生阿方斯·拉韋蘭在阿爾及利亞用顯微鏡觀察到瘧疾病人血液的瘧原蟲；1944年哈佛科學家羅伯特·伍德沃德與威廉·德林第一次成功以人工方法合成奎寧。這些化學、藥物學，病理學的發現，令原始的“金雞納”進化為治瘧疾的現代醫藥。

“金雞納”的故事，可用以說明中西醫學在19世紀是如何分道揚鑣的。在這之前，雖然西醫的解剖學、生理學已遠遠超前于中國，但單就治療而言，西醫并不比中醫更有辦法。威廉·卡倫（1710-1790）是18世紀最重要的醫學家，他撰寫了一系列疾病分類學的專著，其貢獻與隋代巢元方的《諸病源候論》相似。但他的治療方法無非是放血、催瀉和催吐，以及一些解熱發汗藥。對于大部分疾病的治療，卡倫是“毫不掩飾地悲觀”。在十七、十八世紀，有效的治療仍主要是像毛地黃和金雞納這些本草。而單就本草藥物而言，當時的西方醫學還并沒有出現可與我國的李時珍在1578年所寫成的《本草綱目》相比的學術著作。

“金雞納”與瘧疾的科學研究，是19世紀西方醫學科學發達的縮影。它先是從經驗出發，找到有效的藥物，進行提煉，分解出有效成分，最后可以人工合成，達到量產和推廣。其中，伴隨著大量觀察（顯微鏡）和實驗，這些都和現代科學的發展息息相關。

有證據表明，在光緒十六年（1890年），北京爆發了一場瘧疾，奪去了很多人的生命。掌管大清海關的英國人赫德給國內寫信抱怨說：“如果我必須在這里再過一個冬天，我想請您前來北京住上半年，讓您沾沾這里的塵埃，并且呼吸呼吸使館的空氣。”這個冬天很暖，但也正因為這樣，瘧疾才得到了大面積的傳播。不過，在當時的文獻中，并沒有使用“瘧疾”這個詞，更多的是“瘟”“冬瘟”。

這場災難中，有些官員也倒下了，其中就包括李鴻章的女婿張佩綸。12月7日，張佩綸“忽覺疲不支，飯后洗漱即枕，后胃氣郁勃，起于腹中……五夜不能合目?！崩铠櫿陆ㄗh他看西醫，服用金雞納霜。張佩綸遂連續服用金雞納霜，到29日熱退病清，身體康復。金雞納霜是從原產于秘魯的茜草科植物金雞納樹皮研磨出來的粉末，經傳教士發現帶往歐洲并流傳世界各地，是當時治療瘧疾最有效的藥物。傳教士李提摩太在回憶錄中也提到他給病人服用這種藥的事情，因為見效快，獲得了華北農民的信任。

523計劃

1965年，越南戰爭爆發。美、越兩軍苦戰在亞洲熱帶雨林，瘧疾卻成了勝利的第三方——瘋狂交戰的雙方中，萬千官兵逃過槍林彈雨，卻被瘧疾擊倒，即使活命者，也喪失了戰斗力。

瘧疾病原瘧原蟲是一種真核生物。它潛于雌蚊體內，雌蚊叮人時，它將長梭形孢子隨雌蚊口液注入人體。孢子進入人體后隨血流前進，首先侵入肝細胞，以肝細胞質為營養，在肝細胞內發育和裂體生殖，然后逸出壞死的肝細胞，鉆入紅細胞，再在紅細胞內繼續生長、裂殖。人體大量紅細胞破裂，加之裂殖子代謝物釋放到血液里，引起人體一系列生理反應，高熱、寒戰、貧血、脾腫大直至死亡。這是一種古老的疾病，蚊蟲肆虐處，總有它的魔影，當年羅馬大軍將近一半的兵馬因瘧疾死在印度的雨林里。

對付瘧疾，原有奎寧類藥物。此藥臨床實用于1947年，初期療效不錯。十幾年下來，一些瘧原蟲對該藥產生了強烈的抗藥性，而新藥又沒跟上，瘧疾重新稱霸于雨林。為戰勝此役中的瘧疾，美國投入巨額科研經費，并動員西方各國的制藥力量，研制抗瘧疾的新藥。

相比之下，越南軍隊連一點奎寧類的藥物也沒有，戰爭摧毀了這個國家的經濟，越南政府唯一的辦法，就是向中國緊急求援，懇求中方派出醫療隊，同時幫助解決抗瘧藥物。當時中越關系是“同志加兄弟”，1964年，毛澤東主席對越方求援作出批示，周恩來總理隨即下令，以軍工項目的名義緊急研制“抗美援越”的抗瘧新藥。

中國軍事醫學科學院立即行動起來。該院科研人員中、西醫并進，一是以現有奎寧類西藥為基礎，力求合成出新藥；二是研發中藥“常山堿”。兩年下來，兩條路皆為死胡同——研發西藥是西方國家的強項，美英法德比瑞所有大藥廠加起來開發不出有效的抗瘧西藥，基礎薄弱的中國想在西藥研發上有所建樹談何容易？再就是選材失誤，常山堿被發現毒性太大，不宜使用。越南戰場醫療搶救上頻頻告急，1967年5月23日，周恩來總理再次就研發抗瘧新藥問題作出批示，并在軍事醫學科學院內特設了一個“523辦公室”，要求要調動全國的力量，大打一場研發抗瘧新藥的戰役。

屠呦呦

時間回到1930年，浙江寧波，屠家唯一的女孩兒降生，開堂坐診的父親摘引《詩經》“呦呦鹿鳴，食野之蘋”，為家中小妹取名“呦呦”，意為鹿鳴之聲。

寧波當地媒體曾報道，屠家樓頂有個擺滿各類古典醫書的小閣樓，這里是屠呦呦童年時的閱覽室。據說，這里曾經有一些中醫經典，《黃帝內經》《神農本草經》《傷寒雜病論》……雖然因識字不多且讀得磕磕絆絆，但這里卻是她醫學夢想萌發的溫床。屠呦呦慢慢地長大，她開始跑下樓來給父親做幫手，看到前來求醫問藥的病人喝下父親煎熬的湯藥后，疼痛逐漸有所緩解，心里不由得對中草藥產生了濃厚的興趣。

1951年，屠呦呦心中治病救人的夢想漸漸清晰，這一年她考入了北京醫學院（現為北京大學藥學院）藥學系。在那個年代，身為女孩能夠接受大學教育，屠呦呦說自己“很幸運”。 大學畢業，她被分配到中醫科學院中藥研究所工作，之后的55年里，除參加過為期兩年半的“西醫離職學習中醫班”，她幾乎沒有長時間離開過東直門附近的那棟小樓。她最優秀的研究工作完成于1969年至1972年之間，正值“文革”時期。

1969年，屠呦呦所在的中醫研究院接到了一個“中草藥抗瘧”的研發任務——代號523。在中草藥中尋找抗瘧成分并不是新鮮主意。1941年，來自上海的藥理學家張昌紹就曾嘗試利用中藥“常山堿”治療南部沿海地區流行的瘧疾，1946年和1948年，他分別在《科學》和《自然》上報道中藥常山堿及其活性成分的抗瘧作用。不幸的是，張昌紹于1967年自殺。

最初的523任務中，有嘗試中草藥和針灸抗瘧功效的研究小組，卻沒有中醫科學院的參與。直到1969年，為了“加強中草藥方面的研究力量”，中醫科學院應召加入，屠呦呦也隨之參與了項目。因為具有中西醫背景，而且勤奮，在那個資深科學家大部分已被打為右派的年代，屠呦呦很快被任命為研究組組長，帶領一個小組的成員開始查閱中醫藥典籍，走訪老中醫，埋頭于那些變黃、發脆的故紙堆中，尋找抗瘧藥物的線索。這一年，屠呦呦38歲，職稱是助理研究員。

青蒿素

屠呦呦從此一心撲在抗瘧的科研上。瘧疾對她來說并不陌生，小時候她曾感染過一次間日瘧，那是瘧疾中最輕的一種，但也把她折磨得夠嗆。

當時分配給屠呦呦的任務有兩個：一是尋找新藥；二是仍在中藥常山堿上做文章，想辦法去掉常山堿的毒性，解決服后嘔吐的問題。自接任務起，屠呦呦夜以繼日地工作，她從歷代醫籍本草中的有關方藥中，從各地地方藥志以及對許多老中醫的采訪中，收集匯總出包括內服、外治、植物、動物和礦物等2000多個治瘧方藥，然后精選出640個，編成《瘧疾單秘驗方集》，送交“523辦公室”。

然而不知為什么，《瘧疾單秘驗方集》并未引起有關部門的重視。屠呦呦等不到下文，只好自己去實踐。她從集子里篩選了一批方藥做鼠瘧的實驗，可惜試過一批又一批，效果都不行。其間，她也研究過青蒿，這時她已摸到了成功的大門，但也一度失之交臂。因為古人在古籍中只說青蒿驅瘧有效，并未說明青蒿入藥的是哪一部位，根，葉，還是莖？更沒說哪個地區、哪個季節的青蒿最好用，加之她擇取青蒿的范圍也十分有限，只能是北京藥店的現貨，因此實驗中她看到的是療效不穩，還有毒性。

這段時間，屠呦呦被調到海南瘧區實驗室工作半年。在那里，屠呦呦親眼目睹了瘧魔的猖獗。尤其腦瘧，一個壯勞力，病情發作起來立刻被擊倒。顯微鏡下，患者一滴血液中密密麻麻全是瘧原蟲，臨床稱之“滿天星”。這樣的患者很少能夠挺過來。屠呦呦深感醫藥工作者肩負責任的重大，決心要把這項工作進行到底。

1971年，越南戰爭進入最殘酷階段，同時國內南方地區也有抗瘧的巨大需求。這一年年初，衛生部、總后衛生部和軍事醫學院等組織全國抗瘧隊伍在廣州召開抗瘧誓師大會。周恩來總理給會議發來電報，再次作出重要指示，要求加大研制抗瘧藥物的力度。全國抗瘧的高潮再次掀起。屠呦呦參加了這次大會，會后她的工作不僅得到有關部門的重視，而且允許她組建一個4人的科研小組，加大動物實驗的規模。

屠呦呦重整研發的思路。她想，為何歷代名醫稱道的好藥，諸如青蒿，今日眾人試之卻無明顯的療效？她再次埋下頭去，重讀一本本中醫古籍。當讀到東晉葛洪撰寫的《肘后備急方》時，其中一句話猛地提醒了她：“青蒿一握，水一升漬，絞取汁盡服之”。屠呦呦當即就想：浸泡、絞汁？干嘛不用水煎呢？是否害怕水煎的高溫或酶的作用，破壞了青蒿的療效？

屠呦呦就改用將溫度控制在60°C的乙醚冷浸法處理青蒿，然后將提取物注入染有鼠瘧的小白鼠體內，發現對鼠瘧的抑制率一下子有了明顯的提高。這結果讓屠呦呦非常興奮，證明低溫提取是保障青蒿療效的一大關鍵。隨后她進一步改用低沸點溶劑處理青蒿，得到的提取物療效更高更穩。1971年10月4日，即在廣州會議后屠呦呦提取到191號（即191次實驗）藥物樣品時，所做的動物實驗，驚人地顯示出100%的抑制率。屠呦呦和她的科研組小組欣喜若狂。因為這意味著青蒿的提取物統統地殺死了鼠瘧原蟲，那它極可能也是人瘧原蟲的克星（注：鼠瘧和人瘧分屬不同的瘧疾原蟲）。

藥物的實驗必須要反復而又多方面地予以重復。當屠呦呦取來另一批青蒿生藥再做實驗時，不想卻療效銳減。屠呦呦不得不從生藥學的角度仔細地研究青蒿。歷經反復實驗，最后屠呦呦和她的科研小組發現青蒿藥材含抗瘧活性的部分是在新鮮的葉片里，而非根、莖部位；最佳的采摘時節是青蒿即將開花的時刻。

1972年3月8日，在南京全國抗瘧研究大會上，屠呦呦首次報告了她的實驗結果，全場振奮，有關領導當即要求當年上臨床，也就是把藥用在人身上。

屠呦呦興高采烈地回到北京，滿以為勝利在望，不想一連串的麻煩在等著她。首先是在屠呦呦中午離開實驗室時，實驗室內莫名其妙地著了一把大火，燒毀了很多設備。接著有人貼出大字報，公開聲稱屠呦呦實驗工藝有問題，青蒿提取物有毒，不可用于人類。有人背著屠呦呦，把不知從哪弄來的、帶有揮發性的東西喂給貓狗吃，讓軍代表看貓狗食后抽風的模樣，以證實屠呦呦所制藥物的危害性。

陰謀陷害，惡意攻擊，屠呦呦氣憤至極。她向院領導、黨組織、軍代表鄭重地立下“軍令狀”：“有毒？好，我親身驗毒，后果自負。但條件是：一旦證明此藥無毒，臨床的事情必須立即放行，否則就過了當年瘧疾發病的季節。”領導同意了她的請求，但也奉勸她慎重。屠呦呦毅然住進醫院，勇敢地試服起臨床的劑量。她是一個病弱的女子，健康狀況欠佳，還有一個很小的孩子，但為了事業，她不顧一切。

屠呦呦成為青蒿提取物第一位實驗者。在其感召下，科研組其他兩位同志也做起“自身驗毒”的實驗，結果全都安然無恙，人們這才無話可說，領導同意新藥臨床。

如此一番折騰，耽誤了赴海南瘧區臨床實踐的時間，等屠呦呦帶著她的抗瘧藥到達海南昌江時，已是1972年8月。

昌江是當時的一大瘧區，當地以腦瘧為首的惡性瘧疾已成不治之癥，數日內便能致人死亡。屠呦呦用她的青蒿提取物，60天里對30例瘧疾患者做臨床觀察，其中既有本地人，也有外地人；既有間日瘧，也有惡性腦瘧。結果療效百分之百，用青蒿抗瘧的療法大獲成功。

找到良藥之后，屠呦呦并未停止工作。上大學時她讀西醫藥專業，她認為必須要用現代的科技方法，查明青蒿提取物中那種有效單體的化學結構，那樣才能以化工的手段規模生產。同樣是在1972年，中科院生物物理所用當時最先進的“X—衍射法”，幫助屠呦呦確定了其青蒿提取物的立體化學結構：C15H22O5。這個分子式中不含氮（N）元素，這讓屠呦呦和她的同事們欣喜若狂。因為這意味著其青蒿提取物是完全不同于奎寧類藥物的新藥——中國醫藥工作者從祖國的醫學寶庫中，不僅發掘出一種抗瘧的良藥，而且還是一個全新的抗瘧藥，這是中國人的發明和創造。屠呦呦和她的同事們將這種無色針狀的晶體，命名為青蒿素。

北大教授饒毅認為，屠呦呦本人的一個關鍵作用是提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗瘧作用達95-100%，這一方法的提出立即導致發現青蒿的高效性。雖然青蒿素歷史上有很多爭論，但無異議的是：1）屠呦呦提出用乙醚提取，乙醚提取對于發現青蒿的作用和進一步研究都很關鍵；2）具體分離純化獲得青蒿素的鐘裕蓉，也無疑是屠呦呦課題組的成員；3）其他提取到青蒿素的小組是在公開會議上得知屠呦呦小組發現青蒿作用以后進行的。因此，饒毅認為，屠呦呦確實在青蒿素的發現過程中起了關鍵作用，她獲得2015年度諾貝爾獎是無愧的。如今，全球每年仍然約有四億人次感染瘧疾，青蒿素將無可估量地造福全人類。正如屠呦呦說的：“青蒿素是傳統中醫藥送給世界人民的禮物”。