高同型半胱氨酸血癥與腦梗死的研究進展

摘要：高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）與腦梗死密切相關，目前已有眾多研究表明，HHcy可引起內皮細胞受損、激活血小板粘附和聚集、促進血管平滑肌細胞增殖、影響脂質代謝等病理生理變化。臨床可以Hcy水平作為腦梗死高危人群的篩選、腦梗死患者治療、監測、判斷預后的重要指標，早期干預并控制HHcy。隨著當前研究的不斷深入，HHcy與腦梗死的關系將進一步被闡明，為腦梗死的治療和預防提供更多的方法。

關鍵詞：同型半胱氨酸；缺血性卒中；高同型半胱氨酸血癥

1同型半胱氨酸的代謝

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）屬于含硫的非必需氨基酸，主要來源于蛋氨酸脫甲基。Hcy的代謝途徑主要有二種[1]：①甲基化：以維生素B12作為輔酶，N5-甲基四氫葉酸提供甲基供體，在蛋氨酸合成酶催化下，Hcy甲基化合成蛋氨酸，此途徑主要在低蛋白攝入的情況下進行。②轉硫化：此過程需要維生素B6作為輔酶，在胱硫醚β合成酶的催化下，另約50%的同型半胱氨酸經轉硫途徑不可逆生成半胱氨酸和α-酮丁酸。

2 Hcy的存在形式

Hcy主要有兩種存在形式：Hcy中99%以氧化型存在，其中70%～80%與血漿蛋白結合，20%～30%自身結合成二聚體，還有與半胱氨酸結合成Hcy-半胱氨酸的混合二硫化物；約1%以還原型游離硫醇的形式存在于血漿中。血漿中結合及游離的Hcy總和稱為總Hcy[2]。

3 HHcy的診斷標準

實驗室主要采用高壓液相色譜技術檢測血漿Hcy濃度，血漿參考值為5～15umol/L[3]，傳統將血漿總Hcy水平分成輕、中、重度，對應值分別為15～30umol/L、31～100umol/L、>100umol/L。

4影響Hcy代謝的因素

HHcy的最主要原因是遺傳因素和B族維生素缺乏。胱硫醚合成酶基因缺陷致胱硫醚合成酶減少；蛋氨酸合成酶還原酶基因突變也會導致Hcy增高；N5.N10-甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因缺陷致MTHFR減少可使血漿Hcy濃度增高。

5 HHcy引起動脈粥樣硬化病變的可能機制

Hcy通過氧化應激對內皮細胞造成損傷[4]，血管內皮釋放的NO能使Hcy巰基亞硝基化，抑制了依賴巰基的過氧化物的產生，HHcy時過氧化物產生增多，NO舒血管作用喪失，導致內皮功能障礙。Hcy可直接刺激VSMC增殖，促進VSMC膠原產生和聚集，并抑制血管內皮細胞生長[5]；Hcy可促進VSMC DNA的合成，刺激血管平滑肌細胞過度生長、老化、組織纖維化及變硬，加速動脈粥樣硬化進程。HHcy能抑制前列環素合成，影響花生四烯酸代謝，促使血栓形成，引起缺血性卒中。Hcy可與低密度脂蛋白（LDL）的載脂蛋白的游離氨基酸形成肽鍵同型半胱氨酸，導致細胞攝取并凝集低密度脂蛋白，參與動脈粥樣硬化。

6 Hcy與腦血管疾病

薈萃分析表明，由MTHFRC677基因多態性所引起的HHcy可明顯增加早發腦卒中的風險，這種現象在亞洲人群中表現尤為明顯，分析這種種族差別的原因可能是由于葉酸攝入量不同所致[6]。但有研究表明，盡管不同種族之間膳食中葉酸攝入量以及MTHFRC677基因多態性方面存在差異，但這種差異并不影響B族維生素降低血漿同型半胱氨酸的效果[7]。巫碧佳等[8]研究發現HHcy組腦梗死復發率顯著高于正常Hcy組，HHcy血癥可能是腦梗死患者復發的一個獨立危險因素，這為復發性腦梗死的二級預防提供了新的思路，對降低腦梗死的復發有很重要的意義。Hou等[9]研究發現Hcy水平對預測病情轉歸有重要的參考價值。頸動脈粥樣硬化狹窄程度越高，Hcy水平越高[10]。HHcy可能抑制慢性腦供血不足狀態下及短暫性腦缺血發作后的血管再生及側支循環建立，故易發生新的腦梗死和TIA[11]。HHcy的干預治療能否影響，甚至逆轉動脈粥樣硬化的進程，仍不確定[12]。

7 HHcy的治療

研究證實0.8mg/d的小劑量葉酸具有降低Hcy的最佳療效[13]。同時口服VitB12可使血漿Hcy水平進一步下降，而加服VitB6似乎不能使血漿Hcy水平再進一步下降。VitB6反應性的Hcy水平一般輕度升高，治療原則是在補充VitB6的同時限制蛋白飲食，VitB6無反應性的則需要限制蛋氨酸飲食才能達到降低血漿Hcy的水平[14]。也有研究發現補充葉酸并不適合所有人群[15]。

8總結

HHcy是否是腦梗死的獨立危險因素以及二者是否具有因果關系仍需在今后的研究中進一步論證。從目前已掌握的證據來看，不推薦常規給予葉酸及B族維生素預防缺血性卒中，但對未接受葉酸食物強化、年齡小于70歲、伴有高基線膽固醇和Hcy水平的人群值得進行大樣本的臨床研究。

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