彌漫大B細胞淋巴瘤化療后侵襲性真菌感染23例臨床分析

摘要：目的 探討彌漫大B淋巴瘤化療后侵襲性真菌感染（IFI）的臨床特征。方法 收集彌漫大B細胞淋巴瘤化療后合并侵襲性真菌感染的23例病例進行臨床分析。結果 ①23例IFI中確診2例，臨床診斷14例，擬診6例；②23例IFI中17例發生在惡性血液病鞏固治療的骨髓抑制期，6例發生于疾病進展期。22例IFI發生于粒細胞缺乏期；③感染部位：肺11/23例，胃腸道 3/23例，血液 1/23例，口腔、皮膚 5/23例，鼻腔1/23例、腦1/23例，肺和血液 1/23例；④23 例中 11 例查到真菌，其中白色念珠菌 5例，曲霉菌 2例，熱帶念珠菌 1例，克柔念珠菌 1例，光滑念珠菌1例，真菌孢子（未分類）1例；⑤23 例患者初始治療治愈率為30.4%，有效率 43.5%。初始治療無效的13例更換藥物后治愈率 38.5%，有效率61.5%，初治和復治總的治愈率 52.1%，有效率 78.3%。 結論 彌漫大B細胞淋巴瘤化療后侵襲性真菌感染中肺部感染最為多見，白色念珠菌是主要病原菌，多發生于粒細胞缺乏期。IFI早期診斷較困難，G實驗為早期診斷IFI的手段之一。治療上需個體化選擇最適合于患者的治療方案，對于初始無效的患者應需結合患者情況、病原學檢查等更換抗真菌藥物。

關鍵詞：彌漫大B細胞淋巴瘤；真菌感染；化療

彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常見的亞型，約占全部NHL的30～40%，化療是其主要的治療手段。隨著誘導化療、大劑量強化治療和造血干細胞移植技術的進展，療效和無病生存率得到明顯改善。與此同時，所帶來的粒細胞缺乏和免疫功能低下的患者也不斷增多，成為真菌感染的高危群。其中侵襲性真菌感染（IFI）常為某些患者中斷化療或化療失敗乃至死亡的重要原因之一。本文回顧性分析我院2013年5月～2015年5月彌漫大B細胞淋巴瘤化療后合并侵襲性真菌感染的23例，現報告如下。

1資料與方法

1.1研究對象 本組病例選取2013年5月～ 2015 年 5月 彌漫大B細胞 淋 巴 瘤 化 療 后 合并侵襲性真菌感染患者23例，其中男 16例、女 7例，中位年齡 37 （17～76） 歲。所有患者均經過病理 學 檢 查 確 診，符 合 世 界 衛 生 組 織（WHO）2001 年 淋 巴 瘤 分 類 標 準[1]。按照中國侵襲性真菌感染工作組制定的血液病、惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準，23 例IFI中確診病例3例[2]：鼻腔引流經組織病理學檢查證實有曲霉菌絲1例，血培養分別檢查白色念珠菌、曲霉菌各1 例；臨床診斷14例：念珠菌4例， 熱帶念珠菌 1例，克柔念珠菌 1例，光滑念珠菌1例，真菌孢子（未分類）1例， 另外 6例均 2次以上G試驗陽性；擬診病例6例。

1.2實驗室及影像學檢查 所有患者均行定期監測血常規，肝腎功，血液、體液、分泌物真菌涂片及培養。其中1例行病理組織活檢。

1.3 治療方法 抗真菌應用：①氟康唑首劑0.4 g，繼之0.2g， 1次/d；②伊曲康唑0.4g/d，連用2d， 繼之用 0.2 g，1次/d，應用 2w后， 根據病情改為口服伊曲康唑；③兩性霉素B 由起始量 1 mg，4 d內逐漸増至30～ 50 mg /d，以上各藥均為單藥靜脈輸注給藥至體溫正常2w或病灶消失或穩定后2w停藥。治療 7d無效者更換藥物。伴有口腔真菌感染者用1% 制霉菌素和 5%碳酸氫鈉溶液漱口，各 3～4次/d。

1.4 療效評定 療效判斷標準按衛生部1993年頒發的抗菌藥物臨床研究指導原則進行評估[3]。痊愈和顯效為有效病例， 微效及無效按無效統計。

2結果

2.1發病情況 23例侵襲性真菌感染中17例發生在惡性血液病鞏固治療的骨髓抑制期，6例發生于疾病進展期。

2.2感染部位 肺11例，口腔、皮膚 5例，胃腸道 3例，血液 1例，鼻腔1例、腦1例，肺和血液 1例。

2.3實驗室檢查 23例中22例侵襲性真菌感染發生于粒細胞缺乏期， 其中粒細胞<0.5×10914例，粒細胞>0.5×1098例，粒細胞缺乏期持續 2 周以上者 6例。2例IFI患者血培養結果陽性，曲霉菌1例，白色念珠菌1例。

2.4影像學檢查 出現肺部影像學異常表現者12例，出現主要特征表現的有 3 例， 次要特征表現9例[4]。肝 CT 多發低密度影 2例。無影像學異常表現者 9例。

2.5病原菌： 23 例中 11 例查到真菌，其中白色念珠菌 5例，曲霉菌 2例，熱帶念珠菌 1例，克柔念珠菌 1例，光滑念珠菌1例，真菌孢子（未分類）1例。

2.6抗真菌療效：①初始治療：23 例IFI患者氟康唑初始治療14例，其中痊愈4例，有效2例，1無效8例，伊曲康唑初始治療7例，痊愈2例，有效1例，1無效4例，兩性霉素B初始治療2例，其中痊愈1例，無效1例；②氟康唑初始治療無效8例IFI患者中改伊曲康唑治療3例痊愈1例，有效1例，無效1例，改兩性霉素B5例，痊愈3例，有效1例，無效1例；伊曲康唑初始治療無效的4例患者改兩性霉素B治療痊愈1例，有效1例，無效2例；③23 例患者初始治療治愈率為30.4%，有效率 43.5%。初始治療無效的13例更換藥物后治愈率 38.5%，有效率61.5%，初治和復治總的治愈率 52.1%，有效率 78.3%。

3討論

真菌感染常見的危險因素有免疫功能異常、長期使用激素、免疫抑制劑、大劑量化療、使用廣譜抗生素、中心靜脈置管等 。非霍奇金淋巴瘤患者存在免疫功能異常， 同時化療藥物的長期使用 ， 使 得IFI發病率逐年上升，尤以曲霉菌和念珠菌感染最為常見。本組23例IFI患者均接受過反復化療，23例中22例患者發生于粒細胞缺乏期。侵襲性真菌感染常累及的部位為下呼吸道、胃腸道、真菌血癥等， 其中以肺部感染最多見[5]。本組23例患者中12例累及肺部，與文獻報道一致。一項國際多中心研究結果顯示，4096例惡性血液病伴不明原因發熱患者真菌感染的漏診率高達 58% 。尸檢證明，感染的真菌分布為念珠菌65%，曲霉菌30%。

參考文獻：

[1].Tohda S.Overview of lymphoid neoplasms in the fourth edition of the WHO classification[J]. Rinsho Byori，2012， 60：560-564.

[2].黃曉軍， 血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）[J]. 中華內科雜志 ，2005：554-556.

[3].楊鐘波， 江濱， 任漢云， 等. 兩性霉素B治療惡性血液腫瘤合并真菌感染40例臨床分析[J]. 中華內科雜志 ，2001：40-42.

[4].侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則（草案）[J]. 中華內科雜志， 2006：697-700.

[5].李軍體， 孟凡義， 孫競， 等. 惡性血液病合并侵襲性真菌感染73例治療分析[J]. 中國實用內科雜志， 2006：376-378.

[6].Bodey G， Bueltmann B， Duguid W， et al.Fungal infections in cancer patients： an international autopsy survey[J].Eur J Clin Microbiol Infect Dis，1992， 11：99-109.

[7].Odabasi Z， Mattiuzzi G， Estey E， et al.Beta-D-glucan as a diagnostic adjunct for invasive fungal infections： validation， cutoff development， and performance in patients with acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome[J].Clin Infect Dis，2004，39：199-205.

編輯/馮焱