支氣管哮喘診治新進(jìn)展

摘要：支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，表現(xiàn)為反復(fù)咳嗽、喘息，該病尚無根治辦法。本研究對支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療新進(jìn)展做一詳細(xì)綜述。

關(guān)鍵詞：支氣管哮喘；診斷；治療；進(jìn)展

支氣管哮喘是一種常見的慢性呼吸道疾病，患者以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽為主要癥狀，經(jīng)常在春秋季節(jié)或上呼吸道感染后發(fā)作，且病情遷延、發(fā)作反復(fù)[1，2]。近年來對哮喘的研究也有了新的認(rèn)識，現(xiàn)就其發(fā)病機(jī)制、診斷及治療新進(jìn)展等作一綜述。

1 支氣管哮喘的發(fā)病機(jī)制

1.1氣道炎癥機(jī)制 研究表明[3]，支氣管哮喘是由多種細(xì)胞與細(xì)胞組分引起的呼吸道的慢性炎癥性病變，參與氣道炎癥的炎性細(xì)胞主要包括肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T-淋巴細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞等等，并以組胺、緩激肽、溶菌酶以及內(nèi)皮素等作為炎性介質(zhì)，通過IgE介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞依賴或非IgE介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞依賴的炎癥途徑而引起炎癥，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性（AHR）的發(fā)生。

1.2氣道神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制 其主要機(jī)制[4，5]：①腎上腺能膽堿能神經(jīng)-受體失衡機(jī)制。β2受體功能的降低以及迷走神經(jīng)功能的亢進(jìn)，導(dǎo)致患者支氣管平滑肌的收縮，腺體分泌增多，進(jìn)而容易導(dǎo)致支氣管哮喘的發(fā)作；②非腎上腺能非膽堿能神經(jīng)功能失調(diào)與神經(jīng)源性炎癥機(jī)制。非腎上腺素能非膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，俗稱第3類神經(jīng)（NANC）。其中，抑制性NANC具有舒張支氣管的作用，若其被炎性細(xì)胞釋放的酶所降解，從而大大減弱了對膽堿能神經(jīng)的抑制作用，導(dǎo)致支氣管收縮而引發(fā)哮喘。而興奮性NANC可通過局部軸索反射而釋放，還可受某些介質(zhì)（如PGs和細(xì)胞因子）的作用而敏感化，從而釋放感覺神經(jīng)肽，引起支氣管收縮，進(jìn)而形成神經(jīng)源性炎癥而導(dǎo)致支氣管高反應(yīng)性而發(fā)生哮喘。

1.3遺傳學(xué)機(jī)制 臨床研究顯示[6]，支氣管哮喘好發(fā)于遺傳易感群體，與基因以及環(huán)境有著非常密切的關(guān)系，并且具有明顯的家族性遺傳傾向。

1.4呼吸道病毒感染機(jī)制 有學(xué)者認(rèn)為，支氣管哮喘的發(fā)生與呼吸道病毒感染密切相關(guān)，其不但可以直接引起氣道的炎性反應(yīng)，還可以作為一種變應(yīng)原而引起氣道的變應(yīng)性炎癥，進(jìn)而引起哮喘的發(fā)生。

1.5神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 細(xì)胞中存在著一個調(diào)節(jié)細(xì)胞各種功能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，其通過受體的作用可產(chǎn)生各種相應(yīng)的生物效應(yīng)，其中支氣管哮喘的發(fā)作主要是通過絲裂素活化蛋白激酶（MAPK）途徑和JAK（Janus激酶家族）-STAT途徑進(jìn)行轉(zhuǎn)導(dǎo)等等。

2 支氣管哮喘的診斷

2.1作為呼吸系統(tǒng)疾病的哮喘診斷

2.1.1臨床表現(xiàn) 為可逆性的氣流受限以及于夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇的、反復(fù)發(fā)作的喘息、憋氣、氣急或咳嗽等，多數(shù)患者可以自行緩解或通過治療后緩解。

2.1.2體格檢查 哮喘聽診時(shí)特征性體征是呼氣相連續(xù)性干羅音，尤其是輕度哮喘時(shí)僅在用力呼吸的呼氣末才聞及喘鳴音。

2.1.3肺功能檢查 ①一般肺功能檢查，其肺活量正常，一秒率<70%，即有阻塞性通氣功能障礙表現(xiàn)；②氣道可逆阻塞檢查，為驗(yàn)證哮喘定義中也曾提高可逆性氣流阻塞而行β-受體激動劑吸入前后一秒量的改善率檢查；③氣道高反應(yīng)性測定，氣道反應(yīng)可分為變應(yīng)特異性和非特異性兩類。氣道等反應(yīng)測定不僅用于哮喘的診斷，而且通過動態(tài)檢測可作為哮喘治療過程中的一項(xiàng)指標(biāo)，還可作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)。

2.2作為變態(tài)反應(yīng)性疾病哮喘的診斷

2.2.1病型診斷 從哮喘的最新發(fā)病機(jī)制來看，不僅是目前最簡單的也是區(qū)別不同發(fā)病機(jī)制的分類法。其中兒童發(fā)病型以特應(yīng)性多見，成年人發(fā)病型以非特應(yīng)性多見。

2.2.2確定致病性變應(yīng)原 ①皮膚試驗(yàn)和血IgE抗體測定；②激發(fā)試驗(yàn)；③周圍血白細(xì)胞HA釋放試驗(yàn)。

3 支氣管哮喘的治療

3.1脫離變應(yīng)原 此為治療支氣管哮喘的最有效方法。若能找到引起哮喘的發(fā)作原因，如變應(yīng)原以及其他非特異性的刺激因素等。

3.2藥物治療

3.2.1激素 是當(dāng)前最有效控制氣道炎癥，控制哮喘發(fā)作的藥物。其作用機(jī)制為：抑制炎癥介質(zhì)的釋放，增強(qiáng)平滑肌細(xì)胞β2受體的反應(yīng)性，抑制細(xì)胞因子生成，抑制炎癥細(xì)胞的遷移和活化等。臨床有吸入、口服和靜脈等給藥途徑。吸入為首選途徑。吸入劑有：布地奈德、倍氯米松、氟替卡松等。口服：適用于靜脈應(yīng)用激素治療后的序貫治療，大劑量吸入激素聯(lián)合治療無效的患者以及輕中度哮喘發(fā)作，常用甲潑尼龍、潑尼松或潑尼松龍。靜脈：用于急性加重的哮喘發(fā)作，臨床常用：琥珀酸氫化可的松、甲潑松龍等。

3.2.2 β2受體激動劑 作用機(jī)制為通過作用于呼吸道的β2受體，減少釋放嗜堿粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和炎性介質(zhì)，舒張氣道平滑肌，微血管的通透性下降，同時(shí)使氣道上皮纖毛擺動增強(qiáng)[7]。有短效和長效之分。短效β受體激動劑：沙丁胺醇、特布他林、非諾特曼等，作用時(shí)間為4～6h。長效β受體激動劑：福莫特羅、沙美特羅及丙卡特羅。福莫特羅起效快，給藥后3～5min起效，故可用于支氣管哮喘急性發(fā)作時(shí)。

3.2.3抗膽堿藥 作用機(jī)制為阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支、降低迷走神經(jīng)興奮發(fā)生以及擴(kuò)張支氣管[8]。臨床常見藥物為異丙托嗅胺、噻托嗅胺等。但青光眼患者、前列腺增生以及快速型心律失常患者需慎用。

3.2.4茶堿類藥物 作用機(jī)制可以使支氣管平滑肌得以舒張以及利尿、強(qiáng)心、擴(kuò)張冠狀動脈和興奮呼吸中樞等[9]。目前常常用于輔助治療哮喘。常用藥物：茶堿控（緩）釋片、氨茶堿等。

3.2.5抗組胺藥物具有抗變態(tài)反應(yīng)作用[10]。在哮喘的治療中，療效較差，常應(yīng)用于同時(shí)患過敏性鼻炎患者，常見藥物為氯雷他定、酮替芬等。

3.2.6大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素其作用機(jī)制為抗感染作用以及使類固醇分泌增多，類固醇排泄延遲，興奮腎上腺皮質(zhì)，降低氣道高反應(yīng)性以及使茶堿清除率下降，支氣管平滑肌舒張[11]。常見藥物為紅霉素。

3.2.7呋塞米作用機(jī)制是防止黏膜水腫，改善呼吸道上皮細(xì)胞的水轉(zhuǎn)運(yùn)。臨床常用呋塞米20mg+生理鹽水20ml霧化。

3.2.8硫酸鎂該藥常和其他藥物連用治療支氣管哮喘[12]，其療效尚待進(jìn)一步研究。

3.3免疫調(diào)節(jié)劑

3.3.1抗IgE治療 主要制劑包括抗IgE抗體、抗CD23抗體。用于過敏原特異性IgE水平高，且吸入型糖皮質(zhì)激素難以控制的中至重度哮喘患者。作用機(jī)制：減少IgE的產(chǎn)生，抑制巨噬細(xì)胞IL-5的產(chǎn)生，減少氣道分泌物中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)而抑制肺嗜酸粒細(xì)胞浸潤誘導(dǎo)的支氣管收縮，降低氣道高反應(yīng)性，減輕支氣管哮喘患者癥狀[13]。

3.3.2抗白介素-4（IL-4）抗體和抗白介素-5（IL-5）抗體 目前已研制成功供人體使用的抗白介素-5抗體（SC55700），正在進(jìn)行臨床研究。作用機(jī)制：IL-4和IL-5被認(rèn)為是引起嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）在氣道聚集和激活中重要的細(xì)胞因子，可促進(jìn)骨髓祖細(xì)胞向EOS分化、成熟，還可減少EOS凋亡，延長其生存時(shí)間并增強(qiáng)活化[14，15]。

3.3.3卡介苗（BCG）和微卡 BCG是一種牛分支桿菌減毒菌株，是很強(qiáng)的Th1型反應(yīng)刺激劑，用于預(yù)防和治療哮喘的機(jī)制主要為刺激抗原呈遞細(xì)胞（APC）尤其是樹突細(xì)胞的成熟，增強(qiáng)其表面協(xié)同刺激因子的表達(dá)，并使之遷移到淋巴結(jié)和脾臟，在此BCG被呈遞給T細(xì)胞，使之活化并分泌Th1型細(xì)胞因子。微卡是母牛分支桿菌經(jīng)處理后的凍干劑，在小鼠和豚鼠模型中均能抑制氣道嗜酸粒細(xì)胞炎癥，阻斷氣道高反應(yīng)性，增加干擾素γ的分泌并抑制IL-5的生成[16]。

3.4基因治療 運(yùn)用DNA重組技術(shù)，設(shè)法修復(fù)或調(diào)節(jié)細(xì)胞中的缺陷基因，使細(xì)胞恢復(fù)正常功能，以達(dá)到治療哮喘的目的。糾正哮喘基因的藥物包括DNA疫苗、抗哮喘基因藥物。國外多采用正常基因替代缺陷基因或是添加基因治療。基因療法將成為哮喘所有治療方法中前景最樂觀的一種治療方法。

4 問題與展望

目前臨床上哮喘藥物治療還存在著選用藥物不規(guī)范、用藥方法不當(dāng)、糖皮質(zhì)激素的濫用、吸入方法不當(dāng)及β2受體激動劑使用過度和不當(dāng)?shù)膯栴}，規(guī)范、準(zhǔn)確的用藥，糖皮質(zhì)激素和β2受體激動劑的合理應(yīng)用是控制哮喘、延緩發(fā)展的關(guān)鍵，期待研究和開發(fā)階段的藥物的臨床療效的證實(shí)為哮喘的藥物治療提供更有效的方法。

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編輯/哈濤