XPD基因單核苷酸多態(tài)與腫瘤遺傳易感性的研究進展

惡性腫瘤是嚴重危害人類健康的公共衛(wèi)生問題，其發(fā)生發(fā)展是遺傳和環(huán)境因素綜合作用的結(jié)果。目前已發(fā)現(xiàn)人類細胞存在五種DNA修復途徑：核苷酸切除修復 （Nucleotide Excision Repair， NER）、堿基切除修復 （Base Excision Repair， BER）、同源重組 （homologous recombination，HR）、非同源末端鏈接 （non-Homologous end-joining，NHEJR） 和錯配修復 （Mismatch Repair， MMR） 。 其中NER是最多面性的，主要分為兩個途徑：全基因組修復 （Global genome repair，GGR） 和轉(zhuǎn)錄耦聯(lián)修復 （Transcription-coupled repair，TCR），主要修復由環(huán)境因素作用所產(chǎn)生的加合物為主。動物實驗和大量分子流行病學證據(jù)表明NER修復蛋白的缺陷與人類各系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)聯(lián)[1]。

NER修復途徑十分復雜，有將近30個蛋白參與其中[2]。其過程可分為：①hHR23B、XPA、XPC復合體與XPE共同識別損傷位點；②XPB與XPD解開受損DNA的雙鏈結(jié)構(gòu)；③XPG與XPF切除受損DNA位點后，以未受損單鏈為模板重新合成新的DNA完成修復 [3]。

本文通過近年來發(fā)表的相關(guān)文獻，對NER系統(tǒng)基因XPD單核苷酸多態(tài)與腫瘤的遺傳易感性進行了綜述。

1 XPD基因生物學特征及功能

XPD位于人類染色體19q13.3，長約54.3kb，轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物大小為2283bp，由760個核苷酸組成，其中42～49位為ATP結(jié)合位點；682～695位為潛在的核定位信號。XPD基因包含23個外顯子，所有的內(nèi)含子在結(jié)合位點均具一致的GT/AG序列，在該基因上有135個SNPs。XPD是一種進化保守的ATP依賴的DNA解旋酶，是核苷酸切除修復途徑中的重要一環(huán)，涉及核苷酸切除修復和堿基轉(zhuǎn)錄，它是Ⅱ型轉(zhuǎn)錄因子H （TFⅡH） 復合體的重要組成部分，一方面參與NER，另一方面還參與轉(zhuǎn)錄。大約2/3基因突變位于XPD蛋白的C-末端，而C-末端是與p44的結(jié)合區(qū)，它們共同構(gòu)成TFⅡH 復合物[4]。

2 XPD基因單核苷酸多態(tài)與肺癌遺傳易感性

目前，肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤之一。有研究發(fā)現(xiàn)XPD基因的rs1799793和rs13181這兩個位點的單核苷酸多態(tài)性與肺癌發(fā)生密切相關(guān)[5]；同樣，Zhan等[6]的Meta分析結(jié)果也顯示XPD基因的Lys751Gln和Asp312Asn多態(tài)性與肺癌發(fā)病風險相關(guān)，其中Lys751Gln基因型的C等位基因會增加歐美人中吸煙者患肺癌的風險，而Asp312Asn基因型的A等位基因則會增加亞洲人中吸煙者的患病風險；王芳等[7]研究發(fā)現(xiàn)XPD基因多態(tài)可影響焦爐工DNA損傷水平，但是與肺癌易感性無關(guān)聯(lián)；盧火佺等[8]的研究顯示XPD751Lys/Lys基因型個體中，吸煙患者更容易罹患肺癌。

3 XPD基因單核苷酸多態(tài)與結(jié)直腸癌遺傳易感性

結(jié)直腸癌 （colorectal cancer， CRC） 是世界上常見的惡性腫瘤之一，每年死亡人數(shù)達到60萬，以新西蘭、歐洲及北美等發(fā)達國家發(fā)病率最高，是非洲及亞洲中部等發(fā)展中國家的2～5倍[9]。盡管我國結(jié)直腸癌發(fā)病率相對較低，但近幾年也有明顯上升趨勢。結(jié)直腸癌的發(fā)病機制尚未明確，大量的流行病研究結(jié)果認為結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展與吸煙、酒精、肥胖等危險因素呈正相關(guān)。于兆亞等[10]研究顯示XPD751基因突變型個體可增加罹患結(jié)直腸癌的風險。目前，國內(nèi)關(guān)于XPD Lys751 Gln基因多態(tài)性與結(jié)直腸癌易感性的研究較多，但研究結(jié)果不盡相同，且樣本量小，有待進一步驗證。

4 小結(jié)

綜上所述，XPD基因單核苷酸多態(tài)與腫瘤遺傳易感性關(guān)系的研究，應深入評價基因型-表型相關(guān)性和基因-基因、基因-環(huán)境的交互作用，從而闡明疾病發(fā)生的分子遺傳學機制，研究和確定與各種疾病易感性相關(guān)的危險基因型，將其作為分子標志物用于篩選高危人群或易感個體，同時估計人群發(fā)病風險，從而采取有效干預措施，預防腫瘤的發(fā)生，對疾病的早期診斷和早期治療將具有重要意義。

參考文獻：

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[7]王芳，何越峰，等.ERCC2/XPD基因多態(tài)性與焦爐工DNA損傷及肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究[J].中國XPD基因單核苷酸多態(tài)與腫瘤遺傳易感性的研究進展

鄺仕成

（海南省人民醫(yī)院藥學部，海南 5703111）

預防醫(yī)學雜志： 2012， 13 （1）： 30-35.

[8]盧火佺，臧發(fā)榮，等.XPD基因多態(tài)性與吸煙對肺癌發(fā)生的相關(guān)性研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生： 2011， 49 （17）： 23-26.

[9]Jemal A， Bray F， Center MM， et al. Global cancer statistics [J].CA Cancer J clin， 2011， 61： 69-90.

[10]于兆亞，劉彬.XPD基因多態(tài)性與消化系腫瘤遺傳易感性的關(guān)系[D].河南大學，2012.

編輯/馮焱