糖尿病腎病信號傳導通路研究進展

摘要：糖尿病腎病現(xiàn)已成為國內外研究熱點，其發(fā)生發(fā)展受多種因素影響，本文就腎臟細胞內的信號傳導通路在糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展中的作用作一綜述。

關鍵詞：糖尿病腎病；信號傳導；腎纖維化

近年來，我國的糖尿病患病率逐年升高，已躍居全球第1位，且發(fā)病漸趨于年輕化[1]。糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN），是糖尿病的嚴重的并發(fā)癥之一，以進行性腎小球纖維化為特征，最終會進展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）。

現(xiàn)普遍認為DN的發(fā)生發(fā)展主要是由于細胞因子表達異常、糖代謝紊亂和腎臟血流動力學及病理改變等引起，導致其內的信號通路隨之改變，從而促進DN進展，本文就腎臟細胞內的信號傳導通路在DN發(fā)生發(fā)展中的作用予以綜述如下。

1 轉化生長因子（TGF）-β-Smad信號通路

TGF-β有5種不同類型的受體（I-V型），其中Ⅰ、Ⅱ型受體的胞質區(qū)段有絲-蘇氨酸激酶活性。TGF-β首先與Ⅱ型受體相結合，催化Ⅰ型受體序列的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，再激活R-Smad與Smad4結合并轉移至細胞核內，參與調節(jié)細胞的增殖、分化和凋亡等。Smad是TGF-β受體復合物下游信號調節(jié)蛋白，既能介導該信號通路，也能抑制TGF-β本身。

目前普遍認為TGF-β-Smad信號通路是影響DN進展的多種致病因素的交匯點，其中結締組織生長因子（CTGF）是其主要的效應因子。CTGF通過vWC結構域與TGF-β1結合，從而提高TGF-β1的有效濃度，也參與調節(jié)其信號轉導。

許多DN動物實驗中都出現(xiàn)TGF-β的高表達，且可通過抑制其表達干預DN進展。房勃龍等[2]研究發(fā)現(xiàn)，DN患者的腎組織高度表達TGF-β1、Smad2/3，而對非DN行腎切除的正常腎組織中的表達量很少，提示TGF-β及Smad信號傳導通路在DN進展中發(fā)揮重要作用。Inazaki等[3]研究發(fā)現(xiàn)，在與DN發(fā)病相似的UUO大鼠模型中，磷酸化Smad2/3表達隨著腎臟纖維化的加重而逐漸增加，而敲除Smad3基因可明顯減輕腎臟纖維化、炎癥細胞浸潤及凋亡。

2 絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號通路

MAPK家族是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，可以通過三級級聯(lián)反應激活轉錄因子轉導細胞信號，以此調節(jié)基因表達。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5種MAPK信號通路，其中ERK1/2信號通路調控細胞生長和分化，p38MAPK信號通路調控炎癥與細胞凋亡等應激反應。

2.1 ERK1/2信號通路 ERK1/2信號通路是MAPK通路中闡述最早、最完整的。段惠軍等[4]發(fā)現(xiàn)，高糖可激活該通路，使TGF-β1 mRNA的表達增加，導致腎小球系膜細胞增生肥大、ECM合成，最終形成腎小球硬化。盧雪紅等[5]研究發(fā)現(xiàn)，ERK1/2信號通路抑制劑如ARB類氯沙坦及活性維生素D3等，可抑制腎小球系膜細胞增生、ECM合成及足細胞損傷等，從而延緩DN的進展。

2.2 p38MAPK信號通路 Tsiani等[6]發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境能激活該通路，且特異性阻斷劑SB202190能阻斷其活性，提示該通路在DN進展中被激活。p38MAPK信號通路參與調節(jié)基因表達及細胞代謝、分化、凋亡等多種生理過程，在DN進展過程中，先活化下游炎癥細胞，從而產(chǎn)生下游細胞因子。

3 雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路

mTOR是雷帕霉素的靶分子，其信號通路在DN進展中發(fā)揮重要作用。Inoki K等[7]發(fā)現(xiàn)，mTORC1能較好地維持足細胞穩(wěn)態(tài)，若剔除該上游抑制因子會發(fā)現(xiàn)：小鼠細胞中mTORC1被激活，腎小球系膜細胞受到損傷，這一現(xiàn)象在DN小鼠模型中也被發(fā)現(xiàn)。Inoki K等[8]較早時曾發(fā)現(xiàn)，該通路在DN進展中起到樞紐的作用。

4 Wnt/β-catenin信號通路

Wnt/β-catenin信號通路幾乎無法在正常腎臟細胞中檢測出來。但若在病理狀態(tài)的腎臟細胞中，該通路就可被激活。

劉淑歌等[9]發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境下，12h后，足細胞Wnt-1及活化β-catenin表達開始升高，于24h時達高峰，48h后又開始下降，提示高糖環(huán)境促使該通路活化。進一步深入研究該通路將有助于扭轉DN早期足細胞損傷，為延緩DN進展提供一個新方向。

5 結語

目前全球DN的發(fā)病率正逐漸升高，隨著對DN的信號轉導通路的深入研究，醫(yī)務工作者對DN的發(fā)生發(fā)展相關機制有了更深層次的認識，為延緩DN進展，甚至逆轉其發(fā)展提供了依據(jù)，但這些信號通路的研究仍有許多尚未突破的難題，有待進一步研究。

參考文獻：

[1]馬青云.糖尿病腎病遺傳學研究現(xiàn)狀[J].中華糖尿病雜志，2012，4（1）：7-8.

[2]房勃龍，韓鴻玲，張鵬，等.TGF-β、Smad信號通路蛋白及α-SMA在糖尿病腎病患者腎組織中的表達和意義[J].天津醫(yī)藥雜志，2013，11（41）：1069-1072.

[3]Inazaki K，Kamamaru Y，Kojima Y，et al.Smad3 deficiency attenuates renal fibrosis，inflammation，and apoptosis after unilateral ureteral obstruction[J].Kidney Int，2004，66（2）：597-604.

[4]段惠軍，李英，張濤，等.高糖對系膜細胞胞外調節(jié)蛋白激酶表達及細胞外基質合成的影響[J].中國中西醫(yī)結合腎病雜志，2008，9（1）：47-49.

[5]盧雪紅，田庚，劉娟，等.氟伐他汀對糖尿病大鼠腎皮質P27kip1及ERK1/2表達的影響[J].中華腎臟病雜志，2010，26（9）：720-721.

[6]Tsiani E，Lekas P，F(xiàn)antus I C，et al.High glucose enhanced activation of mesangial cell p38MAPK by ET-1，ANG-2 and plateletderived growth factor.[J]Am J Physiol Endocrinol Metab，2002，282（1）：E161.

[7]Inoki K，Mori H，Wang J Y，et al.Mtorcl activation in podocytes is a critical step in the development of diabetic nephropathy in mice[J].J Clin Invest，2011，121（6）：2181-2196.

[8]Inoki K.Role of tsc-mtorpathway in diabetic nephropathy[J].Diabetes Res Clin Pract，2008，82（Suppl）：S59-S62.

[9]劉淑歌，賴德源.Wnt/β-catenin信號通路在高糖誘導足細胞轉分化中的作用機制研究[J].中國全科醫(yī)學，2013，6（16）：2109-2112.

編輯/哈濤