老年射血分數保留的心力衰竭的最新研究進展

中國現已快速步入老齡化社會，預計2050年中國60歲以上老年人將達31%，老年HF-PEF的患者不斷增多，目前研究該類疾病與收縮功能減弱的心衰有著相似的不良預后。此文對HF-PEF的流行病學、診斷、病理生理學機制、治療等方面的研究進展給予綜述：

1流行病學

據左心室射血分數（LVEF），心衰可分為LVEF降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejectionfraction，HF-REF）和LVEF保留的心衰（HF-PEF）[1]。流行病學研究表明，超過半數的心衰患者為HF-PEF患者，且患病率仍在增加[2，3]。HF-PEF以老年人、女性多見；與HF-REF相比，高血壓患者多見，而既往患心肌梗塞者少見[4]。冠心病、高血壓、心房顫動、糖尿病可加重HF-PEF病情[5]。

2診斷

有關HF-PEF的診斷標準中，影響較大的包括三個指南，分別是：歐洲心臟病學會（ESC）急性/慢性心力衰竭診斷治療指南（2012年）[6]、美國心臟病學會基金會/美國心臟病協會（ACCF/AHA）心力衰竭管理指南（2013年）[7]、中國心力衰竭診斷和治療指南（2014年），三個指南對HF-PEF的認識趨于一致。我國的最新心衰指南中指出HF-PEF的診斷標準如下[1]：

2.1主要臨床表現 ①有典型的心衰癥狀和體征；②LVEF正常或輕度下降（≥45%），并且左心室不擴大；③有相關的結構性心臟病存在證據（例如左心室肥厚、左心房擴大）和（或）舒張功能不全；④超聲心動圖檢查無心瓣膜病，并且排除心包疾病、肥厚型心肌病、限制型（浸潤性）心肌病等。另指出：考慮治療、預后等方面，將LVEF>50%作為臨床診斷標準可能更好[1]。

2.2其他 BNP或NT-proBNP的測定具有參考價值，但尚存在爭論。指南建議BNP/ NT-proBNP作為慢性心衰的常規檢查：BNP﹤35 ng/L，NT-proBNP﹤125ng/L 時不支持 慢性心衰，也可作為評估預后的指標[1]。

在臨床實際工作中，需要注意一些問題，如心臟彩超診斷的特異性低，近期有研究顯示：通過應變成像（Strain Imaging）技術測定219例HF-PEF患者，發現有許多均存在潛在的收縮功能障礙[8]。所以，需要有更客觀的檢查方法用于HF-PEF的診斷，尤其是有呼吸困難癥狀的老年患者。在老齡患者中，心室僵硬度的增加往往伴隨著血管的硬化，HF-PEF患者的LVEF隨著時間，也逐漸出現下降[9]。

3病理生理機制

HF-PEF的發生是個復雜的過程，其病理生理機制尚不明確。目前認為主要包括心室壁僵硬度增加和心室主動松弛能力受損，導致舒張末期壓增高，發生心衰[1]。心肌僵硬度增加包括細胞外成分的改變（如纖維化），也包括心肌細胞自身的改變[10]。值得注意的是左心室僵硬和舒張功能障礙只是HF-PEF的重要成分，而不是全部，心血管危險因素之間的相互作用，并存的內科疾病，共同促進內皮功能障礙、心臟血管硬化、舒張功能障礙等。近年來，一些臨床研究提示新的病理生理學機制，現介紹如下：

3.1輕度炎癥、內皮功能障礙，可以增加活性氧的產生，損傷一氧化氮（NO）生物利用度，對心臟結構和功能有不利影響，可能與HF PEF的演變與發展有關。

3.2肌聯蛋白（Titin） Titin是一個巨大的骨架結構蛋白，在心肌被動彈性功能方面起分子彈簧的作用。收縮時儲存能量，放松時釋放能量。僵硬的Titin增加舒張心肌細胞的僵硬度。研究發現：HF-REF和 HF-PEF兩組之間Titin亞型表達是不同的，HF-PEF患者的N2BA/N2B比值的減小。

蛋白激酶A或蛋白激酶G可以磷酸化N2B亞單位，進而減小心肌細胞靜息狀態的僵硬度。環磷酸鳥苷（cGMP）可激活蛋白激酶G，因此增加cGMP水平可能降低HF-PEF心肌僵硬度。這個結論為HF-PEF的治療提供了一條新途徑。目前通過該途徑發揮作用的成分主要包括兩種：磷酸二酯酶-5抑制劑和可溶性鳥苷酸環化酶（sGC）。PDE5抑制劑可抑制cGMP水解，提高其水平，減少心肌細胞僵硬度；sGC 是 NO 信號通路中的關鍵酶，sGC 在 NO 的激活下催化 GMP 轉化成 cGMP，口服活性的可溶性鳥

4治療

目前，尚無特異性的干預手段，治療重在控制基礎病因、合并癥。常規治療方法包括控制血壓、房顫、冠心病等原發心血管疾病，降低發病率，如有容量負荷過重的癥狀，可應用利尿劑對癥治療。現就近來的藥物研究進展舉例如下：

4.1螺內酯 TOPCAT 研究是大規模的臨床試驗，驗證螺內酯對HF-PEF患者的療效，入選3445名HF-PEF患者，隨機分成螺內酯治療組和安慰劑對照組，近期該項研究結果揭曉：在射血分數保留的心衰患者，螺內酯治療沒有顯著減少因心血管原因死亡、心臟驟停、住院治療的主要復合終點。

4.2西地那非 西地那非屬于磷酸二酯酶-5抑制劑，理論上可通過抑制cGMP水解，增加cGMP含量，激活蛋白激酶G，減少心肌細胞僵硬度。但目前的研究并未顯示出明顯優勢。現舉例如下：

一項研究納入患肺動脈高壓、新發呼吸困難且LVEF≥50%的44例患者，發現，西地那非可降低LV壁厚，LV質量指數（LVMI），二尖瓣血流舒張期壓力下降時間，等容舒張時間和E/E′比。

另有研究（RELAX 研究）納入216例心衰患者， NYHAII類-IV，左室射血分數>50%，分為對照組和西地那非干預組，隨訪24w，主要觀察終點是6min步行距離、最大氧耗量等。24w后，觀察西地那非和安慰劑組之間并無顯著差異。

總之：目前研究尚未發現持續有效的藥物。基于HF-PEF 的主要病理生理機制和確定所處疾病的發展階段，仍然是應對HF-PEF的最佳治療策略。

5現狀和預后評估

尋找針對HF-PEF的有效的診斷和最佳治療仍是目前面臨的巨大挑戰，在臨床實踐工作中存在一定程度的誤區。近期有研究提示：通過\"心肌灌注成像和負荷超聲心動圖\"等檢查發現，呼吸困難患者發生心肌缺血事件的比例較典型心絞痛患者明顯減低，與此同時，呼吸困難患者和胸痛患者相比，有較高的全因死亡率（死亡率4.9% vs 2.3%），因此，非缺血性病因可能是在呼吸困難的患者發生不良事件的發生率較高的原因，需積極尋找其潛在的危險因素，綜合治療，改善預后。

總之：通過藥理學、檢測技術、信號通路等研究，更好地闡明HF-PEF相關的病理生理機制，進行心衰的診斷、危險分層。最終促進更有效的個體化治療，仍是目前HF-PEF診治過程中的重要方向。

參考文獻：

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編輯/申磊