老年抑郁癥病因學研究進展

摘要：老年抑郁癥（1ate life depression，LLD）是指老年期即60歲以上這一人群的抑郁癥，包括首次發病的晚發型老年抑郁癥（1ate onset depression，LOD）和老年期前發病持續到老年期或老年期復發的早發型老年抑郁癥（early onset depression，EOD）[1]。目前我國已步入老齡化社會，在生理、心理和社會等多種因素影響下，老年抑郁癥患者逐年增多，其患病率高達10%～20%[2]。老年抑郁癥不僅造成患者身心痛苦，而且增加家庭和社會經濟負擔。因此，本文綜述近年來有關老年抑郁癥病因學的研究進展，深入了解老年抑郁癥的發病原因，為采取相應干預措施提供理論依據。

關鍵詞：抑郁癥；老年；病因學；進展

1遺傳因素

近年來有關老年抑郁癥遺傳學研究成為熱點，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因、五羥色胺受體基因、五羥色胺轉運體基因、血管緊張素轉化酶基因、腦源性神經營養因子基因及載脂蛋白E基因等與老年抑郁癥可能相關的基因已進行了研究做一系列詳細闡述[3]，但尚未發現老年抑郁癥發生的主要敏感性基因，因此，還需進行大樣本高通量的深入研究。

2生物學因素

2.1老年期中樞神經系統生物化學的變化

2.1.1單胺類神經遞質

2.1.1.1去甲腎上腺素（NE） 抑郁癥發病機制的兒茶酚胺假說，認為腦組織內兒茶酚胺尤其是NE的缺乏或相對不足致抑郁癥發生，增高突觸間的NE含量可以減輕或消除抑郁癥相關癥狀。藍斑核可以向中樞神經系統分布去甲腎上腺素能神經纖維，藍斑核神經細胞數目隨年齡增長而減少，去甲腎上腺素神經纖維也隨之下降，成為老年抑郁癥發生的重要生物學基礎[4]。

2.1.1.2 5-羥色胺（5-HT）系統 5-HT功能下降是抑郁癥發生的重要原因--經典單胺假說。此假說認為5-HT能神經傳遞機能減退可導致抑郁焦慮等情緒障礙，并且5-HT及其單胺自身受體的適應性和可塑性調節與抑郁癥治療的療效密切相關。研究發現老年抑郁癥患者5-HT功能較非老年抑郁癥患者更加低下[5]。

2.1.1.3多巴胺（DA）系統 中年以后，B型單胺氧化酶的活性隨年齡增長而增加，DA降解增加，加上DA的D1和D2受體大量減少，導致多巴胺能傳導降低，因此50～60歲又是一次抑郁癥的發病高峰，這些患者很多延續至老年期[6]。

2.1.2谷氨酸和γ一氨基丁酸與抑郁 抑郁癥患者額葉皮質N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體下調，導致局部腦區谷氨酸轉化率有改變。氯胺酮作為谷氨酸NMDA受體拮抗劑具有快速抗抑郁作用，此藥理作用可能與谷氨酸轉運體和受體相關。老年抑郁癥患者腦內興奮性神經甾體含量較高，興奮性神經甾體拮抗γ氨基丁酸（γ-aminobutyric，GABA）受體，故腦脊液中GABA含量比較低，而GABA激動劑可改善抑郁癥狀，因此，推斷GABA系統功能低下可能與老年抑郁癥發病相關[7]。

2.1.3神經肽 在人腦中已發現60余種神經肽，其中神經肽Y（NPY）、生長抑素（SS）、血漿P物質等可能與抑郁癥相關。NPY可能參與情感處理過程，重度抑郁癥患者的NPY基因呈低表達。老年抑郁癥患者胃排空時間延長，生長抑素、血漿P物質分泌明顯增加，導致抑郁并引起胃腸功能紊亂癥狀[8]。

2.1.4下丘腦-垂體-腎上腺軸 下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是機體神經內分泌系統的重要組成部分，參與控制應激反應，HPA軸高敏感性被認為是抑郁癥發病機理的神經生物學\"最后共同通路\"。HPA軸興奮可伴下丘腦激素和促腎上腺皮質激素釋放激素分泌增加，抑郁癥發作時，血清皮質醇顯著升高（高皮質醇血癥），高皮質醇血癥可能是老年抑郁癥病理機制的一條通路[9]。

2.1.5膽堿 抗膽堿酯酶藥（擬膽堿藥）毒扁豆堿可致抑郁，支持抑郁癥的膽堿能亢進假說。其機制可能是：①擬膽堿能激活下丘腦-垂體-腎上腺軸，導致皮質醇水平顯著升高，引起抑郁；②擬膽堿能抑制5-HT，5-HT水平下降可致抑郁[10]。

2.1.6 VitB12 VitB12參與甲基化反應，為單胺遞質的產生所必需，影響情感活動。VitB12缺乏時，單胺遞質水平明顯下降，可導致抑郁發生。VitB12缺乏的老年女性患抑郁癥的風險比VitB12含量正常的老年女性高1倍。另有研究發現中國老年抑郁癥患者VitB12水平明顯低于正常對照者[11]。

2.2膽固醇 研究發現抑郁癥患者總膽固醇水平越低，抑郁癥狀越嚴重，自殺觀念越強烈。抑郁癥患者存在反向膽固醇轉運（由組織向肝臟）的損害，較低的血清高密度脂蛋白膽固醇 （HDL2C） 可能誘發抑郁的免疫或炎性反應并且與抑郁癥患者發生自殺行為具有一定相關性[12]。此外，食物中富含二十二碳六烯酸（DHA）的地區抑郁癥發生率低，DHA 缺乏狀態（如酒中毒和產后） 者抑郁癥發生率較高[13]。

2.3性激素 性激素具有一定神經遞質的作用，影響中樞神經系統的活動，與抑郁癥的發生及治療密切相關，但其對老年抑郁癥的影響尚需深入研究。

2.3.1雌激素 女性抑郁癥的發生風險是男性的2倍，雌激素與女性經前期綜合癥、產后情感障礙、更年期抑郁的發生明顯相關[14]。

2.3.2雄激素 研究發現，男性抑郁癥患者血清睪酮水平明顯下降，老年期男性患者睪酮水平則更加低下，提示血清睪酮水平下降增加抑郁癥發生風險[15]。睪酮水平降低可促進5-HT回吸收、抑制酪氨酸羥化酶活性、激活5-HT 3型受體和減少GABA轉運，分別降低5-HT、NE、DA和GABA能神經傳導，進而引起抑郁癥發生。

2.4免疫系統 研究發現抑郁癥與人體的免疫功能密切相關。抑郁癥患者外周血中CD3+和CD4+ T 細胞亞群明顯減少，CD8+ T 細胞亞群明顯增多， CD4+/CD8+比值下降，提示抑郁癥患者不僅存在細胞免疫功能低下，還存在細胞免疫穩態失衡。老年抑郁癥患者血清白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-6（IL-6）水平顯著高于正常老年人[16]。

2.5腦組織結構改變 額前區皮質膠質細胞的數量或密度減少以及眶額區皮質和前扣帶回的某些神經元大小與密度減少等可能在老年抑郁癥的發生過程中具有關鍵作用。神經病理學研究發現老年抑郁癥患者額前區背外側的白質密度增高的特異性，磁共振（MRI）也顯示老年抑郁癥患者此區域呈高密度損害[17]。P300電位是檢查前額葉功能障礙的一個電生理指標，研究發現老年抑郁癥患者P300潛伏期明顯延長，與執行功能障礙有關； P300潛伏期延長、執行功能障礙和精神活動遲緩預示老年抑郁癥患者抗抑郁劑療效差，起效慢；前額葉功能障礙的臨床特征和電生理指標與老年抑郁癥抗抑郁劑療效有關[18]。

3軀體疾病

老年人常合并多種軀體疾病，軀體疾病可引發抑郁癥或加重已有的精神癥狀，并增加復發率。帕金森患者中發生抑郁癥的發生率為25%～70%，兩者的共同特點是腦單胺含量減少。在阿爾茨海默病起病初期有10%～20%的患者有較嚴重的抑郁傾向[19]。腦卒中患者并發抑郁癥發病率可達25.15%～31.5%，心功能衰竭患者的抑郁癥發病率比無心功能衰竭者者增高11%。

4心理社會因素

心理社會因素是老年抑郁癥發生、發展的重要原因。人類衰老過程中常伴有孤僻、被動、依賴和固執等人格特征改變。英國一項明尼蘇達多項個性量表（MMPI）測試顯示，老年人在抑郁項目上的分值高于青壯年人。研究發現艾森克人格問卷（EPQ）抑郁型、自我挫敗型分值高者，老年抑郁癥發病的風險增高，提示老年抑郁癥的發生與抑郁型和自我挫敗型人格特點密切相關。

盡管許多學者對老年抑郁癥的病因和發病機制進行了大量研究，但迄今為止尚未得出一致性結論。目前較為一致的觀點是老化過程中心理和生理的變化共同作用構成易感因素，而社會環境因素起到\"扳機\"作用促使老年抑郁癥的發生。

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編輯/申磊