氟喹諾酮類藥物藥理機(jī)制及不良反應(yīng)

摘要：氟喹諾酮類藥物是抗菌譜廣、給藥方便、療效肯定、應(yīng)用廣泛的一類化學(xué)合成抗菌藥。本文對(duì)氟喹諾酮類藥物的藥理作用、抗菌譜、藥動(dòng)學(xué)及臨床合理應(yīng)用進(jìn)行綜述，并探索其不良反應(yīng)，以規(guī)范該類藥物的使用。

關(guān)鍵詞：氟喹諾酮類藥物；藥理機(jī)制；不良反應(yīng)

氟喹諾酮類藥物是一類化學(xué)合成抗菌藥，抗菌譜廣，可口服也可靜脈給藥，不需皮試，療效肯定。自1962年一代喹諾酮藥物萘啶酸問世以來(lái)，發(fā)展很快，喹諾酮藥物母核為4-喹諾酮，三代氟喹諾酮類藥物是在喹諾酮化學(xué)結(jié)構(gòu)6位上加入氟原子，在7位上加入哌嗪環(huán)或吡咯啉等衍生物[1]，這一類藥物主要有左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、諾氟沙星、氟羅沙星、培氟沙星、洛美沙星等10余個(gè)品種，臨床應(yīng)用廣泛。現(xiàn)將氟喹諾酮類藥物藥理作用及不良反應(yīng)綜述如下。

1 氟喹諾酮類藥物藥理機(jī)制

1.1作用機(jī)理 氟喹諾酮類藥物是選擇性抑制細(xì)菌DNA回旋酶及拓?fù)洚悩?gòu)酶的活性，阻止細(xì)菌的DNA合成和修復(fù)，對(duì)活躍期細(xì)菌有殺滅作用，對(duì)靜止期細(xì)菌也有殺滅作用。氟喹諾酮類藥物對(duì)細(xì)菌內(nèi)細(xì)胞分子螺旋結(jié)構(gòu)有選擇性，而對(duì)人體內(nèi)細(xì)胞分子螺旋結(jié)構(gòu)則沒有影響。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)該類藥物還有“抗菌后效應(yīng)”，即G+陽(yáng)性、G_陰性菌如果沒有立即殺滅，在2～6h內(nèi)細(xì)菌也會(huì)失去活性[2]。實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，氟喹諾酮類藥物并非直接與DNA螺旋酶結(jié)合，而是與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中非配對(duì)堿基結(jié)合，從而抑制DNA螺旋酶的兩個(gè)A亞單位，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，通過形成藥DNA-酶復(fù)合物而抑制酶反應(yīng)，阻礙細(xì)菌DNA的復(fù)制，這樣DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)中的單鏈就暴露，導(dǎo)致mRNA與蛋白合成失控，最后細(xì)菌死亡[3]。

1.2抗菌譜 氟喹諾酮類藥物對(duì)G+陽(yáng)性球菌（如金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌等），G-陰性桿菌（如大腸桿菌、綠膿桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、流感桿菌、淋球菌等）抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)衣原體、支原體、結(jié)核分枝桿菌、軍團(tuán)菌抗菌活性也較強(qiáng)。氟喹諾酮類藥物抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。

1.3藥動(dòng)學(xué) 氟喹諾酮類藥物空腹口服吸收，約為給藥量的30%～40%；在人體各組織中廣泛分布（如消化系統(tǒng)的肝、泌尿系統(tǒng)的腎、呼吸系統(tǒng)的肺、生殖系統(tǒng)的前列腺、睪丸、子宮）及人體體液中（如膽汁、痰液、水皰液、血、尿液等）。血清蛋白結(jié)合率和血漿半衰期（t1/2）分別為10%～15%和3.0～4.0h，腎功能減退時(shí)半衰期可延長(zhǎng)至6.0～9.0h。單次口服本品0.4g和0.8g，經(jīng)1～2h血藥濃度達(dá)峰值，血藥峰濃度分別為1.4～1.6mg/L和2.5mg/L。靜脈給藥不僅消化、呼吸、泌尿、生殖系統(tǒng)組織中藥物濃度較高，還可進(jìn)入腦組織、骨組織、前列腺等組織中。經(jīng)肝臟代謝、腎臟（腎小球?yàn)V過和腎小管分泌）排泄，大約1/3以原形和大約1/10以代謝物形式自尿中排出，自膽汁和（或）糞便排出約占1/3。溶解度受尿液pH影響，尿液PH7.5時(shí)最少，其他PH時(shí)溶解相對(duì)增多[4]。

1.4合理用藥 氟喹諾酮類藥物必須遵守抗生素應(yīng)用原則，必須注意預(yù)防不良反應(yīng)，對(duì)老年人和肝腎功能不好者要特別注意劑量、濃度和藥物蓄積問題。

氟喹諾酮類藥物配伍要注意合用碳酸氫鈉可致結(jié)晶尿和腎毒性；合用茶堿類由于與細(xì)胞色素P450結(jié)合部位的競(jìng)爭(zhēng)性抑制，可致茶堿中毒癥狀；合用環(huán)孢素可使其血藥濃度升高；合用抗凝藥華法林可加大其抗凝作用；合用丙磺舒減少自腎小管分泌而使其血濃度增高而產(chǎn)生毒性；該藥與呋喃妥因有拮抗作用；多種維生素、含鐵、鋅離子制劑及含鋁、鎂的制酸藥要避免合用，實(shí)在不可避免時(shí)，可在服藥前2h或后6h服用；去羥肌苷中含鋁及鎂，不宜合用；氟喹諾酮類藥物可使咖啡因半衰期延長(zhǎng)產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。

2 氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)

2.1中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為頭痛、頭暈、失眠、幻覺、情緒精神視覺異常等，其原因是氟喹諾酮類藥物及代謝產(chǎn)物與GABA受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制GABA受體活性，以至中樞神經(jīng)興奮性增加，氟原子還能經(jīng)過血腦屏障進(jìn)入腦細(xì)胞，肝腎功能不全者會(huì)引起腦細(xì)胞水腫，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，嚴(yán)重者還會(huì)產(chǎn)生椎體外系癥狀[5]。腦動(dòng)脈硬化、癲癇患者要避免使用。

2.2皮膚變態(tài)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為瘙癢、潮紅、水腫、皮疹、過敏等，其原因是氟喹諾酮類藥物的光過敏和光毒性，紫外線能量被藥物吸收后，以半抗原形式和皮膚中的蛋白分子結(jié)合，引起變態(tài)反應(yīng)導(dǎo)致皮膚損傷，紫外線波長(zhǎng)為315～400nm，最易產(chǎn)生該類藥物皮膚的變態(tài)反應(yīng)。有報(bào)道指出，8位母核上有鹵原子則光毒性強(qiáng)（如克林沙星），8位母核上無(wú)鹵原子或連甲氧基則光毒性低（如莫西沙星）[7]。

2.3消化系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等消化道癥狀和肝毒性。消化道癥狀的原因是長(zhǎng)期大量使用該類藥物，破壞腸道正常菌群平衡，使好氧菌和兼性厭氧菌大量繁殖，造成腹瀉、假膜性腸炎；母環(huán)上的3位、4位易與重金屬離子形成難溶性復(fù)合物（如含鋅的維生素、含鎂含鋁的抗酸劑、牛奶、鐵劑等）。肝毒性的原因是年齡較大的患者，代謝功能降低，長(zhǎng)期大量使用該藥黃疸、SGPT升高等肝毒性癥狀，有報(bào)道指出，停用該藥1w肝功能即恢復(fù)正常[9]。

2.4運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為骨、關(guān)節(jié)和跟腱的損害，有報(bào)道氟喹諾酮類藥物可致幼小動(dòng)物骨與關(guān)節(jié)出現(xiàn)損害（軟骨毒性），但目前為止尚未見該類藥物對(duì)人股與關(guān)節(jié)損害的報(bào)道[10]，所以國(guó)家藥典規(guī)定18歲以內(nèi)慎用該類藥物；還有報(bào)道該類藥物可以致跟腱內(nèi)的膠原組織缺乏、缺血、壞死，引起雙側(cè)跟腱炎癥，這種情況多見于老年人。

2.5循環(huán)系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為低血壓、心悸、胸悶、心律不齊、全身乏力等，其原因是氟喹諾酮類藥物可致心肌細(xì)胞鉀離子通道受阻，導(dǎo)致Q-T間期延長(zhǎng)。有報(bào)道替馬沙星、帕格沙星可引起嚴(yán)重室性心動(dòng)過速。其次是過敏性靜脈炎，特別是靜滴藥物濃度過高易發(fā)生，其原因是靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，血管內(nèi)皮細(xì)胞三磷酸腺苷含量顯著下降有關(guān)[14]。該藥還偶見白細(xì)胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。

2.6內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng) 這類不良反應(yīng)比較少見，主要表現(xiàn)為頭暈、冷汗、心慌、四肢無(wú)力，嚴(yán)重者意識(shí)喪失等血糖異常表現(xiàn)。其原因是氟喹諾酮類藥物可以致胰島B細(xì)胞鉀離子通道受阻，導(dǎo)致三磷酸腺苷代謝異常，引起胰島素分泌紊亂。加替沙星就是因?yàn)檠俏蓙y而退市[15]。

2.7泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng) 主要表現(xiàn)為尿頻、鏡下血尿、血尿素氮升高、腎功能損害等，較為少見，其原因是劑量大、濃度高，老年人腎臟功能減退，如合用碳酸氫鈉，在堿性尿液中易產(chǎn)生結(jié)晶。氟喹諾酮類藥物動(dòng)物實(shí)驗(yàn)雖無(wú)致畸毒性，但該藥可進(jìn)入胎盤屏障，因此，哺乳期、妊娠期婦女要避免使用。

3 展望

氟喹諾酮類藥物具有明顯的前景和發(fā)展趨勢(shì)，目前各國(guó)正在從抗菌譜、耐藥性、組織分布、半衰期、不良反應(yīng)5個(gè)方面進(jìn)一步研發(fā)該類藥物，喹諾酮化學(xué)結(jié)構(gòu)6位去氟、7位結(jié)構(gòu)修飾都是新的研發(fā)方向，美日聯(lián)合研發(fā)的加雷沙星就具有優(yōu)良的抗菌活性，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)6位去氟體內(nèi)藥物活性更高，且不易耐藥[19]，我國(guó)于麗麗等[20]在實(shí)驗(yàn)室也合成了一系列6位去氟的化學(xué)藥物。隨著對(duì)氟喹諾酮類藥物的不斷總結(jié)、不斷研究、不斷開發(fā)，可以肯定，該類藥物臨床前景十分輝煌。

參考文獻(xiàn)：

[1]張秀恩，廖克臣，韋艷玲，等.我院喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用分析[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2011，5（9）：124-125.

[2]李萌，劉玉輝.喹諾酮類抗菌藥物的不良反應(yīng)[J].哈爾濱醫(yī)藥，2010，34（1）：30-31.

[3]李福長(zhǎng)，曾明輝.氟喹諾酮類抗菌藥物致藥物不良反應(yīng)205例調(diào)查分析[J].臨床合理用藥，2012，3（5）：40-41.

[4]李旭東.喹諾酮類藥物不良反應(yīng)和藥物相互作用探討[J].臨床合理用藥，2011，（2）：90-91.

[5]徐紅冰，譚吉良，李曉宇，等.191例氟喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)分析[J].上海醫(yī)藥，2012，33（3）：36-38.

[6]展宏剛，路清華.喹諾酮類抗菌藥物合理用藥分析[J].中國(guó)醫(yī)藥，2011，6（5）：580-581.

[7]陳靜.72例氟喹諾酮類抗菌藥物不良反應(yīng)分析與應(yīng)對(duì)策略[J].中國(guó)藥業(yè)，2011，20（21）：56-57.

[8]步建設(shè)，袁德蓮.氟喹諾酮藥物不良反應(yīng)及其合理應(yīng)用研究[J].中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（2）：122-123.

[9]丁慶明，徐小華，陸進(jìn).212例氟喹諾酮類不良反應(yīng)/事件分析[J].中國(guó)藥物警戒，2010，7（7）：439-441.

[10]楊育玲. 喹諾酮類藥物臨床不良反應(yīng)及合理用藥分析[J].北方藥學(xué)，2014，11（6）：18-19.

[11]譚穎華，梁柱紅，張慶蘭.氟喹諾酮類藥物不良反應(yīng)[J].臨床合理用藥，2013，6（5）：43-44.

[12]秦媛媛，沈夕坤，張倉(cāng)，等.喹諾酮類抗菌藥研究新進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2012，12（3）：261-263.

[13]王景，江慶陽(yáng).108例氟喹諾酮類藥物的不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2010，7（11）：694-695.

[14]汪濤.氟喹諾酮類藥物的臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2011，27（15）：2322-2324.

[15]于麗麗，沙向陽(yáng)，張倉(cāng)，等.喹諾酮類抗菌藥研究新進(jìn)展 [J].藥學(xué)進(jìn)展，2010，34（12）：542-544.

編輯/馮焱